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  Lege


  Responsable : Zakin, Mario M. (mzakin@pasteur.fr)


  resume

 

L'Unité étudie les mécanismes responsables de la régulation de l'expression tissu-spécifique des gènes. Ces études aident également à comprendre le rôle et l'importance du produit de chaque gène analysé, aussi bien dans un contexte normal que pathologique. Nous utilisons comme modèles les gènes humains codant pour la transferrine et la mélanotransferrine, ainsi qu'un groupement de gènes codant pour les apolipoprotéines A-I/C-III/A-IV.



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Expression du gène de la transferrine humaine (Bruno Baron)
La transferrine (Tf) est la protéine plasmatique responsable du transport du fer. L'expression du gène de la Tf humaine (TfH) exige des combinaisons différentes de facteurs transcriptionnels dans les systèmes hépatique, testiculaire et nerveux. Nous nous intéressons actuellement à l'expression de la TfH dans le système nerveux central, dans lequel il semble que la Tf synthétisée par les oligodendrocytes (OLs) joue un rôle important dans les étapes précoces de la myélinogénèse. L'expression dans les OLs et son implication possible dans la myélinogenèse sont analysées dans des souris transgéniques surexprimant la TfH dans le cerveau. Ces animaux présentent une acroissement significatif de la synthèse de certains marqueurs de la myéline (MBP et CNPase), avec une augmentation globale dans la myéline d'environ 40% des protéines et phospholipides. En outre, un acroissement significatif du diamètre des axones est observé chez les souris transgéniques comparées aux animaux contrôle. Enfin, des analyses du comportement ont montré chez les animaux transgéniques un gain dans la coordination motrice. L'ensemble de ces observations suggèrent fortement que la Tf, par son action sur la différentiation des OLs, est capable d'induire une amélioration de la conduction nerveuse dans le système nerveux central.

Expression du gène de la mélanotransferrine humaine (Nathalie Duchange)
La mélanotransferrine est une protéine du métabolisme du fer qui est surexprimée dans les mélanomes humains. Notre but est de comprendre les mécanismes de régulation qui augmentent l'expression de ce gène dans les cellules tumorales. Après avoir caractérisé le rôle essentiel d'un complexe NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) au niveau d'un élément enhancer, nous avons criblé une banque d'ADN complémentaires pour chercher des membres de la famille NFAT dans les cellules de mélanomes; ainsi, nous avons isolé une série de clones correspondant à des facteurs liant l'ARN double-brin de la famille ILF3 (Interleukin Binding Factor 3). Ces facteurs ayant été préalablement décrits comme des composants du complexe NFAT, nous avons caractérisé en détail plusieurs isoformes issues du gène ILF3. A ce jour, nous n'avons pas pu mettre en évidence d'effet régulateur de ces facteurs sur l'expression du gène de la mélanotransferrine et il est vraisemblable que si cet effet existe, il soit indirect. Par contre, la mise en évidence de plusieurs événements d'épissage alternatif du gène ILF3 a permis de clarifier la structure et la diversité des produits générés et aidera à mieux comprendre les propriétés de ces facteurs de liaison à l'ARN double-brin.

Etudes sur le groupement de gènes codant pour les apolipoprotéines humaines A-I/C-III/A-IV (Mario M. Zakin)
Le groupement de gènes codant pour les apolipoprotéines A-I/C-III/A-IV est impliqué dans le métabolisme et le transport des lipides. Nous avons développé des lignées de souris transgéniques exprimant à des degrés divers les trois gènes humains. L'établissement de ce modèle animal nous a permis d'étudier la régulation de l'expression coordonnée de ces gènes et d'analyser les effets de leurs produits sur différents aspects du processus athérogène. Ainsi, nous avons démontré que ces animaux, dans un fond génétique déficient en apoE, sont protégés contre l'athérosclérose malgré une forte hypertriglycéridémie. L'expression des trois gènes humains diminue également l'athérogénèse chez les souris transgéniques soumises à une régime riche en graisse et en cholestérol. Ces animaux sont très utiles pour la conception et le criblage de nouveaux médicaments. Des lapins transgéniques exprimant les trois gènes humains ont également été générés (en collaboration avec L.M.Houdebine, à l'INRA) et leur caractérisation est en cours. Nous avons aussi développé des lignées de souris transgéniques exprimant l'apolipoprotéine A-IV (apoA-IV) humaine. L'expression de cette protéine chez les souris avec un fond génétique déficient en apoE, protège ces animaux contre l'athérosclérose, sans que les taux de HDL-cholestérol soient augmentés. La mesure des paramètres d'oxydation des lipides et des protéines dans ces souris suggèrent fortement que l'apoA-IV agit in vivo comme un agent antioxydant. Actuellement, nous étudions les interactions entre les infections et le processus inflammatoire observées dans l'athérosclérose. Nous allons également déterminer si l'apoA-IV modifie le processus inflammatoire provoqué par une infection.



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  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
 

Croullebois Elisabeth – celisa@pasteur.fr

Duchange Nathalie INSERM - nduchange@pasteur.fr

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Lopez Camilo – DEA
Fernandez Pablo – Thèse
Saleh Maria Carla – Thèse
Ostos-Lopez Maria – Post-doctorale
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Alzina-Fernandez Cristina – Recherche
De Arriba Zerpa Gonzalo - Post-doctoral

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