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  Responsable : BENTLEY Graham (bentley@pasteur.fr)


  resume

 

Les projets de recherche de l'Unité d'Immunologie Structurale sont axés sur l'étude structurale de la reconnaissance antigénique par les techniques de radiocristallographie. Ils concernent les anticorps, les récepteurs des lymphocytes T et différentes molécules antigéniques impliquées dans des pathogénies bactériennes, virales et parasitaires. Certains de nos projets concernent des molécules intéressantes pour le développement de vaccins ou de drogues. En particulier, nous nous intéressons aux antigènes de surface du Plasmodium qui sont des candidats vaccinaux anti-malaria.



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Etudes Structurales d'une Protéine de Surface du Merizoïte de Plasmodium(G.A.Bentley, G. Boulot, V. Chitarra, D. Verger, en collaboration avec S. Longacre, Immunologie Moléculaire des Parasites I.P., et F. Nato, Ingénierie des Anticorps I.P.)

Afin de mieux comprendre le rôle de MSP1 dans l'infection de l'érythrocyte par le mérozoïte de Plasmodium, nous étudions la structure des fragments recombinants solubles, MSP1-42 et MSP1-19, par radiocristallographie. La comparaison structurale entre MSP1-42 et MSP1-19 pourrait expliquer l'importance de la maturation protéolytique de MSP-1 qui est nécessaire pour l'entrée du mérozoïte dans le globule rouge. Ces études pourraient également aider à mettre en évidence les régions impliquées dans l'interaction du parasite avec la cellule hôte. Dernièrement, la structure de ces dérivés polypeptidiques pourrait révéler la distribution spatiale des résidus polymorphiques et la position des épitopes protecteurs, informations clé pour la conception optimale de candidats vaccinaux. A l'heure actuelle, nous avons déterminé la structure de MSP1-19 de P. cynomolgi et de MSP1-19 de P. falciparum sous forme de complexe avec un fragment Fab d'un anticorps spécifique.



Figure 1. Deux vues orthogonales de MSP1-19 de P. falciparum sous forme de complexe avec un fragment Fab d'un anticorps monoclonal spécifique.

Etudes des Déterminants Antigéniques du Virus de l'Hépatite B(G.A. Bentley, F. Lema, J.P. Pizarro, M.M. Riottot, F. Saul, B. Vulliez-Le Normand)

Nous étudions la région préS de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) car, d'une part, elle est fortement impliquée dans la réponse immunitaire contre le virus, conduisant à la production d'anticorps neutralisants, et d'autre part, elle porte le site de reconnaissance de l'hépatocyte, cellule cible du pathogène. La définition de la conformation de cet antigène viral et la distribution spatiale de ses épitopes devraient améliorer nos connaissances sur le VHB et sur le mécanisme de la protection immunitaire conférée par les anticorps neutralisants. Nos recherches sont centrées sur des études structurales et immunochimiques de la région preS et ses interactions avec des anticorps spécifiques afin de caractériser les propriétés antigéniques.

Etudes d'un Superantigène activant des Lymphocytes T en présence des Molécules du CMH Classe I et II.(G.A. Bentley, G. Boulot, F. Saul, en collaboration avec P. Truffa-Bachi et P. Rovira, Immunophysiologie Moléculaire, I.P., et E. Van Damme and W. Peumans, Katholieke Universiteit, Leuven)

L'agglutinine de la Grande Ortie (Urtica Dioica Agglutinin, ou UDA), une lectine présente dans les rhizomes de l'ortie, se comporte comme un superantigène en activant la sous-famille de lymphocytes T murins portant le segment Vb-8.3 dans leur récepteur antigénique. Contrairement aux superantigènes " classiques " qui activent des lymphocytes T uniquement lors de leur présentation par les molécules du Complexe Majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II, UDA induit la stimulation des lymphocytes T lors de leur présentation par CMH classe I ainsi que par CMH classe II. La structure d'UDA sous forme libre et sous forme de complexes avec le tri-acétylchitotriose et le tetra-acétylchitotetraose, respectivement, a été déterminée. UDA comporte deux domaines, chacun muni d'un site de liaison saccharidique. Cette observation suggère que la propriété superantigénique de l'UDA est due à la fixation simultanée des régions saccharidiques de la molécule CMH et du récepteur des Lymphocytes T.



Figure 2. La structure de UDA sous forme de complexe avec le tera-acétylchitotetraose.


Etudes d'Inhibition de la Protéase du VIH par les Anticorps Monoclonaux(G. Bentley, V. Chitarra, M.M. Riottot, en collaboration avec le laboratoire de Dr. J. Sedlacek, Institut de Génétique Moléculaire, Académie Tchèque des Sciences, Prague)

La protéase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est essentielle pour la maturation et, par conséquent, pour l'infectivité du virus en raison de son rôle dans le clivage enzymatique des précurseurs polyprotéiques viraux, Gag/Pol et Gag. L'objet de ce projet est d'étudier des anticorps monoclonaux anti-protéase de VIH inhibiteurs de l'activité enzymatique, afin d'analyser le comportement dynamique de l'enzyme. Cette année, nous avons continué nos études sur l'anticorps 1696 qui inhibe la protéase par dissociation de l'enzyme virale à sa forme monomérique inactive grâce à sa fixation à la région N-terminale. Nous avons résolu la structure cristalline du fragment Fv recombinante de l'anticorps monoclonal 1696 sous forme de complexe avec un segment N-terminal de la protéase du VIH-1.



Figure 3. Image en stéréo de Fv1696 avec le segment peptidique N-terminal de la protéase liée au site de reconnaissance antigénique.



  publications

puce Toutes les publications sur notre base de données


  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
 

FEJT Françoise

BENTLEY Graham, chef de laboratoire I.P.

CHITARRA Véronique, chargé de recherche I.P.

LEMA Fernando, chargé de recherche I.P.

SAUL Frederick, chargé de recherche I.P.

PIZARRO Juan-Carlos, thésard

VERGER Denis, stagiaire postdoctorant

BOULOT Ginette, IE2, CNRS

RIOTTOT Marie-Madeleine, IR1, CNRS

VULLIEZ-LE NORMAND Brigitte, ingénieur I.P.


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