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  Responsable : Marc Fellous (mfellous@pasteur.fr)


  resume

 

Nous étudions et caractérisons des gènes impliqués dans la détermination et différenciation gonadique chez l'homme et des modèles animaux domestique. Parallèlement nous analysons des formes sporadiques ou familiales d'infertilité par une approche gêne-candidat (gène de méiose) et liaison. Une étude du dimorphisme sexuel appliquée au développement du système nerveux central et ses anomalies (psychiatrique comme autisme) utilise les mêmes approches génétiques.



  rapport

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Caractérisation de nouveaux gènes impliqués dans la détermination du sexe et sa différentiation. (Kenneth McElreavey et Marc Fellous)

Six approches ont été développées :
1-) Etude de cas familiaux de réversion du sexe avec de dygénésie gonadique 46, XY ou de male XX. Mais aussi des cas familiaux responsables d'infertilité masculine ou de syndrome de ménopause précoce (IOP).
2-) Analyse de gène candidats comme, par exemple le gène FOXL2. Recherche de mutation dans des cas sporadiques ou familiaux de POF ou dans des formes syndromiques associées à une dysmorphie faciale (BPES).
3-) Analyse de délétion de la région 9p24 chez l'homme et recherche de nouveaux gènes conservés dans l'évolution et apparentés à la famille DMRT (Dsx-Mab-3 Related Transcription facteur).
4-) Recherche de partenaire de SRY par la méthode biochimique, Far-western blot. Plusieurs gènes candidats ont été identifiés et sont en cours de caractérisation.
5-) Génétique de modèles animaux de réversion du sexe, type XX mâles. Nous avons particulièrement progressé dans la génétique de réversion du sexe chez la chèvre : un locus PIS (Polled intersex) a été localisé en 1p43 (homologue à la région 3q23 chez l'homme) où a été localisé le gène FOXL2, responsable du syndrome BPES décrit ci-dessus. Une délétion de 10Kb en amont de ce gène a été découvert chez la chèvre qui éteint l'expression ovarienne de FOXL2.
6-) En collaboration avec le centre de génotypage, gènes candidats impliqués dans la recombinaison miotique et conservés dans l'évolution sont séquencés chez plus de deux cent patientes infertiles femelle (IOF) par exemple.
Etude de 4 gènes candidats : Spo11, Dmc1, Msh4 ET MSH5, gènes impliqués dans le processus de méiose.


Rôle du dimorphisme sexuel dans le développement du cerveau et les maladies psychiatriques. (Thomas Bourgeron)

Identification et caractérisation de nouveaux gènes candidats pour la schizophrénie et l'autisme.
A partir des études globales du génome, plusieurs régions génomiques sont étudiées sur les chromosomes 6, X et Y.
Chromosome 6p23
Sur le chromosome 6p23, cinq études indépendantes ont identifié un locus de prédisposition à la schizophrénie entre les marqueurs D6S274 et D6S285. Dans cet intervalle de 2 cM, nous avons identifié deux nouveaux gènes Autosomal Highly Conserved Protein (AHCP) et KIF13A que nous avons caractérisé et pour lesquels nous recherchons une association chez les patients schizophrènes.
Autosomal Highly Conserved Protein (AHCP) : Au début de cette étude (1998), AHCP représentait le premier gène identifié dans l'intervalle critique D6S274 et D6S285. Ce gène code pour une protéine membranaire putative, conservée au cours de l'évolution, et dont nous avons identifié les orthologues chez C. elegans et D. melanogaster. AHCP ne contient aucun motif protéique commun à d'autre protéines et sa fonction n'est toujours pas définie. Son expression chez l'adulte est ubiquitaire avec un transcrit spécifique du testicule. Par contre, au cours du développement de la souris (11,5 JPC), AHCP est fortement exprimé dans le système nerveux central (SNC). Il existe 5 pseudogènes retrotranscrits d'AHCP non exprimés (AHCPp). En effet, une particularité de ce gène est que son ARNm a été capturé par un retrovirus endogène (ERV) au cours de l'évolution des primates. Cet élément ERV + AHCPp s'est ensuite copié sur les chromosomes 2, 6p21, 6q16, 11 et Y. Ce mécanisme ressemblant à la transduction des oncogènes n'avait jamais été mis en évidence chez l'homme. Les parties codantes du gène fonctionnel ont été analysées par SSCP chez 73 patients schizophrènes et aucune association n'a pu être mis en évidence.
KIF13A : Nous avons identifié ce gène dans le même intervalle génétique que AHCP. KIF13A fait partie de la famille des kinésines unc-104/KIF1A responsables du transport antérograde (du corps cellulaire vers les synapses) des organites cellulaires (cargos). Les mutations chez C. elegans du gène unc-104 donne des anomalies comportementales (unc = uncoordinated) et une baisse des vésicules synaptiques. Nous ne connaissons pas actuellement le ou les cargos spécifiques de KIF13A chez l'homme. L'analyse de son expression au cours du développement de la souris montre que son expression précoce à 9,5 et 10,5 jpc est restreinte au SNC. Plusieurs polymorphismes (SNP) intragéniques ont été identifiés et vont être testés chez des patients schizophènes.
Chromosomes X et Y
Tenant compte de la différence entre garçons et filles face à la maladie (un rapport de 4:1), une nouvelle analyse des chromosomes sexuels est effectuée pour déterminer s'il existe des gènes portés par les chromosomes X et Y prédisposant les garçons à la maladie. Certaines régions des chromosomes X et Y ont été associées à l'autisme par la mise en évidence de délétions cytogénétiques. En particulier la région Xp22.3 proche de la région pseudo-autosomique a été retrouvée délétée chez 3 filles autistes. Cette région est aussi la plus significative parmis celle mises en évidence par l'étude PARIS par l'analyse génétique du chromosome X chez les paires de germains. Plusieurs gènes candidats sont contenus dans l'intervalle délété et nous établissons actuellement une cartographie fine de ces régions par utilisation de marqueurs intra-géniques polymorphes. Enfin, pour déceler un effet du chromosome Y dans la prédisposition des mâles au syndrome, une étude des haplotypes du chromosome Y a été effectuée chez 107 sujets autistes Français et Scandinaves (Suédois et Norvégiens). L'analyse a montré que la distribution des haplotypes du chromosome Y n'était pas significativement différente entre les sujets autistes et les contrôles de chaque population suggérant une absence d'association entre un chromosome Y spécifique et la susceptibilité à l'autisme.



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