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  Ica


  Responsable : LEMONNIER François (flemonn@pasteur.fr)


  resume

 

L'activité du laboratoire vise, par différentes approches, dont la création de modèles murins génétiquement modifiés (souris dépourvues sélectivement ou globalement de molécules H-2 de classe I ou de classe II, souris transgéniques HLA de classe I ou de classe II) a) à l'étude des mécanismes d'éducation, de mobilisation périphérique et de maintien des lymphocytes T CD8+ et CD4+, b) à l'identification de peptides viraux et tumoraux présentés par les molécules de classe I et de classe II aux lymphocytes T cytotoxiques et régulateurs (CD4+), c) à l'évaluation et optimisation de leur potentiel vaccinal ou, d) inversement, à l'évaluation de leur potentiel autoagressif.



  rapport

cale

Induction de lymphocytes cytotoxiques contre une molécule HLA de classe Ib dépourvue de peptides (P. Rohrlich, H. Firat)

Par immunisation de souris n'exprimant qu'un seul type de molécule HLA (HLA-A0201) à l'aide de cellules transfectées n'exprimant elles aussi qu'un seul type de molécule HLA (la molécule HFE qui régule le métabolisme du fer) il a été possible d'induire des cellules cytotoxiques lymphocytaires T CD8aß+, reconnaissant la molécule HFE bien que cette molécule, par analyse cristallographique, soit totalement dépourvue de peptides.


Répertoires lymphocytaires T CD4+ et CD8+ de patients infectés par le rétrovirus HTLV-I.(M. Cochet)

Les répertoires périphériques de patients infectés par HTLV-I sont analysés par la technique immunoscope. Il apparaît que les profils Vß des lymphocytes CD4+ sont normaux chez tous les patients, que l'infection soit cliniquement latente ou s'accompagne de troubles paraparésiques. Par contre, d'importantes perturbations des profils Vß CD8+ spécifiques des antigènes viraux sont observées au cours de cette infection.


Réponses cytolytiques lymphocytaires T anti-leucémiques. (H. Firat, P.
Langlade-Demoyen)


Les séquences peptidiques jonctionnelles de leucémies aiguës lymphoblastiques (avec translocation 12, 21) et de leucémies myéloïdes (avec translocation Philadelphie) sont présentées par certaines formes alléliques de molécules HLA de classe I et induisent spontanément, chez certains patients, des réponses cytolytiques spécifiques des cellules tumorales. Ces réponses peuvent être induites in vitro à partir de lymphocytes humains de donneurs sains et, in vivo, chez des souris transgéniques. Dans ce dernier modèle, une étude comparative, de différentes stratégies vaccinales est en cours.


Potentiel vaccinal de peptides épitopiques viraux et tumoraux présentés aux lymphocytes cytolytiques par la molécule HLA-A02.01 et HLA-B0702 (P. Langlade-Demoyen, S. Cardinaud, P. Rohrlich)

Le potentiel vaccinal de l'ensemble des peptides, dérivés du VIH-1, du CMV ou de tumeurs humaines (particulièrement de mélanomes) et dont la présentation par les molécules HLA-A0201 ou HLA-B0702 a été établie, est évalué comparativement à l'aide de souris génétiquement modifiées n'exprimant, en termes de molécules d'histocompatibilité de classe I, que HLA-A0201 ou exprimant la molécule HLA-B0702 dans un contexte H-2Kb H-2Db double négatif. Ces animaux permettent d'établir une hiérarchie de ces épitopes, de sélectionner les plus immunogènes, d'optimiser leur immunogénicité, de comparer différentes stratégies vaccinales, et de documenter à l'aide de constructions polyéptopiques la possibilité d'induire chez un même organisme des réponses contre des antigènes différents. Les études actuelles visent à l'identification de nouveaux peptides epitopiques dans les protéines TAT, REV, VPU, VPR exprimées précocement lors du cycle réplicatif du VIH 1.


Création de nouvelles lignées de souris HLA classe I transgéniques H-2 classe I KO et HLA classe II transgéniques, HLA classe II KO (Y.C. Lone, A. Pajot).

Des constructions monocaténaires (liaison par un bras peptidique de la ß2-microglobuline humaine à des chaînes lourdes HLA de classe I) ont été réalisées pour les gènes HLA-A0103, -A0301, A2402, B0801, B2705, B3501, B4402, Cw0701 et Cw0702, leur fonctionnalité a été vérifiée par transfection. Elles sont en cours d'injection pour la création des lignées de souris transgéniques H-2 classe I KO correspondantes.
Des constructions codant pour les chaînes DPß401, DPa103 ont été utilisées pour dériver des lignées de souris HLA classe II transgéniques, H-2 classe II KO dans le but d'identifier des peptides du VIH 1 à même de stimuler les lymphocytes CD4+.



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
 

SAUZET Nicole, IP

COCHET Madeleine, CNRS

LANGLADE-DEMOYEN Pierre, IP

LONE Yu Chun, CNRS

CARDINAUD Sylvain

FIRAT Hüseyin, Docteur en Médecine, Docteur es Sciences (option Immunologie) HABEL André

PAJOT Anthony

ROHRLICH Pierre

GARCIA-PONS François, IP


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