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  Responsable : Michel Huerre (mhuerre@pasteur.fr)


  resume

 

L'Unité d'Histopathologie apporte son soutien technique et scientifique aux Unités de recherche de l'Institut Pasteur. Elle a une expertise en maladies infectieuses, et est en contact avec le Réseau International. Ses principaux thèmes de recherche sont la pathogénie des infections bactériennes des muqueuses (Helicobacter, Shigella, Listeria) de certaines infections virales ou parasitaires. Nous étudions également l'expression et la fonction des gènes in vivo dans des lignées génétiquement modifiées.



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Maladies infectieuses

Infections bactériennes.

Nous nous intéressons en particulier aux interactions agents pathogènes-muqueuses dans plusieurs modèles animaux: Helicobacter chez la souris, Shigella chez le lapin, Listeria chez le cobaye, et dans certaines lignées transgéniques.
L'équipe d'A. Labigne (R. Ferrero, Unité de Pathogénie Microbienne des Muqueuses) étudie un modèle de gastrite chronique due à Helicobacter felis chez la souris. Les animaux infectés chroniquement montrent une hyperplasie du tissu lymphoïde de l'estomac et des glandes gastriques. On observe de nombreux lymphocytes B dans la lamina propria, qui suggère un recrutement polyclonal. Il n'y a pas d'argument en faveur du développement de maltome comme chez l'homme. On n'observe pas non plus d'atypies ou de lésions prénéoplasiques. Cette étude se poursuit dans une lignée de souris à fort taux de mutation.
Dans un modèle d'infection par Listeria (P. Cossart, M. Lecuit, Unité des Interactions Bactéries-Cellules), nous avons montré comment les bactéries traversent la barrière épithéliale. L'expression de l'E-cadhérine humaine chez la souris permet après fixation à l'internaline bactérienne, ligand spécifique et crucial de l'E-cadhérine, l'invasion des enterocytes et le transport par les macrophages dans les tissus profonds.
Dans un modèle de Shigellose expérimentale ( P. Sansonetti, C. Wenneras, Unité de pathogénie Microbienne Moléculaire) nous avons étudié le role du récepteur CD14 et analysé les corrélations avec la réponse inflammatoire locale.


Infections virales

Nous avons étudié au cours de l'année 2000 plusieurs maladies virales dont la Dengue, la fièvre de la Vallée du rift, l'infection par le virus West-Nile, par le HTLVI et les lymphomes observés chez des patients VIH+.
Nous avons reçu de l'Institut Pasteur de Ho Chi Minh, Vietnam, une série de 5 cas d'hépatite dues au virus de la Dengue. Le foie est un organe cible de ce virus. le virus de la Dengue induit une nécrose médiolobulaire, une stéatose et l'apparition de corps de Councilman. Nous avons retrouvé l'antigène viral dans les hépatocytes. Nous avons observé que comme dans le cas de la fièvre jaune, il n'y a pas de recrutement de lymphocytes et de granulocytes et que les corps de Councilman sont des cellules apoptotiques.
Le virus de la fièvre de la Vallée du rift induit chez l'homme une hépatite aiguë nécrosante. L'inoculation expérimentale à la souris entraîne une hépatite en 3 ou 4 jours. Dans ce modèle, nous avons détecté l'antigène viral et le génôme viral dans les cellules de Küpffer et les hépatocytes à partir du 2ème jour p.i.
Nous avons entrepris avec V. Deubel (Unité des Arbovirus et Fièvres Hémorragiques) de développer un modèle murin d'infection expérimentale par le virus West-Nile. Ce modèle doit permettre d'aborder expérimentalement de nombreux aspects de cette infection in vivo: voies d'infection naturelle et transit du virus, physiopathologie de l'infection. Le virus West-Nile est un Arbovirus du genre Flavivirus, transmissible à de nombreuses espèces de Vertébrés par l'intermédiaire de moustiques. Plusieurs épidémies se sont déclarées dans les dernières années chez l'homme, le cheval et les oiseaux. La récente survenue de cas humains mortels à New York a relancé l'intérêt pour ce virus et notamment pour son l'épidémiologie et sa physiopathologie. Nous avons étudié les lésions induites chez la souris par deux isolats (Israël et Sénégal) du virus West-Nile. Nous avons également comparé différentes voies d'inoculation (i.d., i.n., i.p.). Nos observations montrent des différences nettes dans l'incidence, et la sévérité des lésions expérimentales induites par ces deux souches et le nombre de cellules renfermant de l'antigène viral.


Infections parasitaires

Nous avons travaillé sur deux modèles d'infections à Protozoaires: la colite due à Cryptosporidium parvum chez les malades VIH+ (Collaboration Necker-Enfants malades, N. Brousse) , et un modèle murin d'infection par Leishmania (Collaboration T. Lang, G. Milon, J.C. Antoine, Unité d'Immuno-physiologie et Parasitisme intracellulaire) Un autre programme de Leishmaniose murine est en cours, en collaboration avec l'IP de Lille


2) Analyse de l'expression et de la fonction des gènes in vivo.

Inactivation du gène SNF5 et tumeurs.

Nous avons étudié 53 tumeurs apparues chez des souris SNF5+/-. De nombreuses observations font de hSNF5 un gène suppresseur de tumeur des mutations somatiques, ou constitutives, de ce gène sont rencontrées notamment dans des tumeurs rhabdoïdes, tumeurs pédiatriques très agressives. Son inactivation par recombinaison homologue a été réalisée par l'équipe de M. Yaniv (A. Yeivin, Unité des Virus Oncogènes). Cette inactivation est létale chez l'embryon homozygote. 32 % des souris hétérozygotes de cette lignée ont développé des tumeurs entre l'âge de 4 mois et celui de 15 mois avec des localisations préférentielles: 30% intracrânienne, 27 % au niveau du ganglion spinal du 2ème ou du 3ème nerf rachidien. Il s'agit histologiquement de sarcomes indifférenciés qui renferment dans un cas sur 3 un nombre variable de cellules rhabdoïdes. Les tumeurs ont un immuno-phénotype variable: toutes sont vimentine +, elles peuvent exprimer d'autres marqueurs comme la PS100, N.G.F.-R(p75), ou la G.F.A.P., ce qui suggère qu'elles dérivent de la crête neurale. Les autres marqueurs testés sont négatifs (cytokératines, E.M.A., desmine, myosine, myoglobine, N.S.E.).
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Rôle de vHNF1 dans la différenciation hépatique.

Nous avons poursuivi notre étude des conséquences de l'inactivation de vHNF1 chez la souris avec l'e groupe de M. Yaniv (C. Coffinier, L. Gresh, Unité des Virus Oncogènes). vHNF1 est un facteur de transcription exprimé précocement au cours du développement. Il joue un rôle important dans la différenciation épithéliale. Son inactivation par recombinaison homologue est létale à E7,5. En utilisant le système d'inactivation conditionnelle Cre-lox, C. Coffinier a ciblé la perte d'expression de vHNF1 dans le foie. Chez les souris ainsi obtenues, il existe d'importantes anomalies de différenciation des canaux biliaires et des artères périlobulaires.


Rôle de la vimentine dans la tumorigénèse.

( Collaboration avec l'unité de Biologie du Développement, F. Langa, C. Babinet , E. Collucci et S. Vandormael Pournin) L'étude de souris KO pour la vimentine (vim -/-) a permis l'analyse et le développement de tumeurs expérimentales dérivées des cellules ES. Cette étude a démontré que la présence ou non de vimentine, ne jouait aucun role dans le développement de tumeurs quel que soit le phénotype des cellules inoculées ( vim +/+ et vim-/-) et le phénotype des animaux receveurs (vim+/+) et vim-/-) Le poids des tumeurs, la cinétique et la différenciation des contingents ectodermique, ento et mésodermique est superposables, suggérant que le gène de la vimentine n'a pas de role critique en tumorigénèse expérimentale.



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