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  Gdiff


  Responsable : Mary C. Weiss (mweiss@pasteur.fr)


  resume

 

Des études de la différenciation hépatique et de cellules souches bipotentielles du foie ont permis de conclure que la régulation du gène codant pour HNF4, en cours d'analyse, est critique. Le gene codant pour la sous-unité régulatrice R1a de la PKA présente cinq promoteurs distincts ; des analyses fonctionnelles de ces promoteurs sont en cours.
De plus, nous analysons les mécanismes de localisation de la protéine.



  rapport

cale

L'unité de Génétique de la différenciation analyse le rôle de différents facteurs de transcription enrichis dans le foie (FTEF) dans l'établissement et le maintien du phénotype hépatique différencié. Il a été montré que l'expression forcée du facteur HNF4 dans des hépatomes de rat dédifférienciés suffit à provoquer la ré-expression de gènes marqueurs de la différenciation hépatique. De plus, dans certaines lignées d'origine hépatique ayant perdu l'expression des FTEF et la différenciation hépatique, l'expression forcée de HNF1 ou HNF4 est suffisante pour induire l'expression endogène de ces deux gènes, ce qui indique l'existence d'une boucle de régulation réciproque entre ces deux facteurs. Actuellement, un enhanceur du gène HNF4 est en cours d'analyse afin d'identifier les facteurs impliqués dans l'activation de son expression. Cette unité a aussi analysé des cellules de foie dérivées de souris transgéniques portant une forme constitutivement active du récepteur Met de HGF/SF. Ces lignées sont immortalisées, non-transformées et composées de cellules épithéliales-hépatocytaires et de cellules de forme fibroblastique baptisées palmates. Ces dernières sont bi-potententes, compétentes pour se différencier en hépatocytes ou cellules biliaires. Nous avons pu identifier FGF comme facteur qui induit la différenciation vers l'hépatocyte et TGFb comme facteur qui stabilise le phénotype palmate. L'analyse de l'expression d'une sous-unité régulatrice de la protéine kinase dépendante de l'AMPc, nous a permis d'identifer pour le gène RIa toute une série de premiers exons flanqués par des promoteurs. Ces exons alternatifs ne modifient pas la structure de la protéine, la méthionine d'initiation de la traduction étant située dans le deuxième exon. La présence des différents premiers exons a été recherchée dans les tissus de souris, ce qui a permis de conclure que les promoteurs correspondant sont soumis à la fois a une expression ubiquiste et restreinte à certains tissus : ainsi, l' exon 5' dénommé 1c se retrouve principalement dans le testicule, et l'exon 1a, tout en étant présent dans tous les tissus, est accumulé préférentiellement à la jonction neuromusculaire. Les acides aminés critiques pour cette localisation ont été identifiés. R1a est aussi localisé avec les microtubules tout au long du cycle cellulaire. Sa surexpression provoque une fréquence élevée de mitoses anormales, ce qui implique pour cette protéine un rôle clef dans la progression de la mitose.



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