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  Bioret


  Responsable : Françoise BARRE-SINOUSSI (fbarre@pasteur.fr)


  resume

 

L'Unité se consacre à la recherche de facteurs impliqués dans le contrôle de l'infection VIH, à l'aide de différentes approches:


  • La transmission mère enfant (TME) du VIH1 en tant que modèle d'étude de la prévention du passage du virus à travers une barrière cellulaire : le placenta.

  • Le contrôle de la réplication virale et de la survie de cellules infectées au sein d'un environnement lymphoïde: le thymus.

  • Un modèle simien de protection naturelle contre le SIDA: l'infection du singe vert d'Afrique par un lentivirus, le SIVagm.

  • L'étude des relations entre activation immune et protection contre l'infection, en particulier chez des sujets exposés non infectés (ENI) en Afrique et en Asie.



  rapport

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I/ Contrôle de la transmission in utero du VIH1: un modèle d'étude de la régulation du passage du virus à travers une barrière cellulaire. Responsable: Elisabeth MENU

À l'aide d'un modèle de reconstitution d'une barrière placentaire in vitro, l'existence de deux mécanismes résultant en un passage préférentiel de quasi-espèces virales maternelles a été démontrée lorsque le trophoblaste est en contact avec des cellules infectées : un phénomène de fusion cellulaire conduisant à une sélection de virus à tropisme X4, et un transport rapide par transcytose. Par contre, l'infection des cellules trophoblastiques par du virus libre est restreinte essentiellement au niveau de l'entrée du virus dans la cellule. Ce projet se poursuit actuellement par l'étude du contrôle de l'infection au sein de l'environnement placentaire in vitro et ex vivo . Ces études, réalisées dans le cadre d'un réseau de collaborations internationales, portent sur l'impact de facteurs solubles (cytokines et chimiokines) et de molécules de surface (co-récepteurs du VIH-1, HLA-G et molécules d'adhésion).
II/ Contrôle de la réplication du VIH-1 et de la survie des thymocytes infectées au sein d'un environnement lymphoïde : le thymus. Responsable : Nicole ISRAEL

Il a été montré que l'interaction de thymocytes avec les cellules épithéliales thymiques (CET) induit la réplication du VIH au sein du thymus. Cette interaction permet en effet la co-sécrétion de deux cytokines cruciales pour l'induction de la réplication, le TNF et l'IL-7, qui, de plus, synergisent avec l'IL-6, l'IL-1 et le GM-CSF. Néanmoins cette interaction n'est efficace que pour les thymocytes matures CD4+. Dans les autres sous populations de thymocytes plus immatures, l'induction de la réplication virale est restreinte à cause d'un défaut de réponse à ces cytokines pour les thymocytes dits double positifs (CD4+ CD8+) ou d'un manque de sécrétion de TNF par les thymocytes dits intermédiaires. Néanmoins dans ces derniers, le manque de TNF pourrait être compensé par l'apport de TNF par les macrophages activés qui infiltrent le thymus lors de l'infection. Le TNF est requis pour l'induction de NF-kB nécessaire à la transcription virale tandis que l'IL-7 est un cofacteur nécessaire à l'expression du récepteur au TNF (TNFR2).De plus, les thymocytes matures CD4+ présentent une capacité de survie importante en dépit du haut niveau de production virale. En fait, l'IL-7 confère une résistance élevée à l'apoptose induite par l'infection en maintenant dans ces cellules un haut niveau de la molécule anti-apoptotique Bcl-2. Au contraire, les thymocytes intermédiaires qui produisent moins de virus sont plus sensibles à l'apoptose et leur différenciation précipite leur mort. Cette sensibilité à l'apoptose est associée à des niveaux d'expression plus bas du récepteur à l'IL-7 et de Bcl-2. De plus, l'infection même, augmente le niveau de Bcl-2 dans les thymocytes matures alors qu'elle le diminue encore dans les intermédiaires. Ces données suggèrent qu'in vivo, l'infection par le VIH pourrait aboutir à la formation d'un réservoir persistant de virus dans les thymocytes matures tandis que l'infection plus tardive des intermédiaires conduirait à une interruption de la thymopoïèse.


III/ Déterminants précoces de protection contre le SIDA chez le singe vert d'Afrique. Responsable : Michaela MÜLLER-TRUTWIN.

Le singe vert d'Afrique (AGM) est le plus grand réservoir de lentivirus simien (SIV) apparenté au VIH in natura. Il constitue un modèle d'étude de protection naturelle contre le SIDA. En étroite collaboration avec le réseau des Instituts Pasteur, il a été montré que l'absence de progression vers un SIDA n'est pas associée à des mutations dans les gènes codant pour les récepteurs CD4 et CCR5. L'hypothèse d'un virus peu réplicatif, à l'origine de l'absence de pathologie, a également été écartée. En effet, des niveaux très élevés de charge virale systémique sont détectés dès la deuxième semaine de l'infection. En phase chronique, la virémie persiste, y compris, chez certains animaux, à des taux très élevés, similaires à ceux décrits lors d'infections VIH-1 évolutives chez l'homme. Contrairement aux infections pathogènes, cette réplication continue, parfois très élevée chez l'AGM n'est pas associée à une désorganisation du réseau des cellules dendritiques folliculaires ni à une hyperplasie folliculaire ou encore à une infiltration de cellules CD8+ dans les centres germinatifs des ganglions. Des différences d'activation précoce de la réponse immune de l'hôte pourraient expliquer l'évolution distincte des infections lentivirales chez le singe vert et chez l'homme.


IV/ Déterminants de protection naturelle contre l'infection par le VIH-1 chez l'homme. Responsable : Gianfranco PANCINO

La recherche de facteurs déterminants pour une protection contre l'infection par le VIH-1 chez l'homme est abordée en relation avec l'état d'activation de son système immunitaire. Cette recherche vise à identifier des marqueurs immunitaires associés à un état de protection naturelle chez des sujets séronégatifs, fréquemment exposés au VIH1, dans un contexte génétique et immunologique spécifique en Afrique et en Asie. L'étude de la modulation de l'infection par le VIH-1 de macrophages en fonction de leur état d'activation fait l'objet d'une attention particulière. Des cohortes d'individus exposés par voie systémique (toxicomanes) ou sexuelle (partenaires de sujets séropositifs) et non infectés par le VIH (ENI) ont été constituées en collaboration avec les Instituts Pasteur d'Ho Chi Minh, de Phnom Penh et de Bangui. Des marqueurs d'activation immunitaire, la susceptibilité ex vivo de cellules cibles à l'infection par le VIH ainsi que, en collaboration avec D. Scott-Algara, la réponse immunitaire innée (NK) sont analysés chez les ENI en comparaison avec une population témoin non infectée. Les relations potentielles entre activation des macrophages et protection contre le VIH-1 sont abordées à l'aide de stimulations non-spécifiques in vitro de cultures de macrophages exposés à l'infection par le VIH-1. Cette étude révèle que l'activation des macrophages via les récepteurs Fc des immunoglobulines (RFcg) inhibe la réplication virale.



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
 

GUESDON-CAYRE Sylviane (Secrétaire de Direction, IP), cayre@pasteur.fr

BARRÉ-SINOUSSI Françoise (Professeur IP, DRE INSERM), fbarre@pasteur.fr

ISRAËL Nicole (Chef de Laboratoire IP), nisrael@pasteur.fr

MENU Elisabeth (CR1 INSERM), emenu@pasteur.fr

MÜLLER-TRÜTWIN Michaela (Assistante de Recherche IP), mmuller@pasteur.fr

PANCINO Gianfranco (DR2 INSERM), gpancino@pasteur.fr

BEQ Stéphanie (doctorante, bourse CIFRE)

CHARRAD Sihem (post-doc, bourse ECS)

DERRIEN Muriel (post-doc, bourse ECS)

DOLCINI Guillermina (doctorante, bourse organisme argentin)

GUILLEMARD Eric (post-doc, bourse ANRS)

KORNFELD Christopher (doctorant allemand)

PEREZ-BERCOFF Danielle (doctorante, bourse MRET)

PLOQUIN Mickael (préparation d'un DEA)

SCHMITT Nathalie (doctorante, bourse MRET)

CANNOU Claude (Aide de laboratoire, IP)

DAVID Annie (Ingénieur IP)

JACQUEMOT Catherine (Technicienne Supérieure IP)

NUGEYRE Marie-Thérèse (Ingénieur IP)

PROU Marie-Claire (Agent de laboratoire, IP)

VERSMISSE Pierre (Technicien Supérieur IP)


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