Institut Pasteur Rapport d'activité de l'unité Virus lents pour l'année 1999

CNRS URA 1930


Responsable : BRAHIC Michel (mbrahic@pasteur.fr)

Résumé du rapport

L'Unité étudie la pathogénie de deux infections virales persistantes du système nerveux central : l'infection de la souris par le virus de Theiler et celle du rat par le virus de la maladie de Borna. L'Unité étudie aussi la pathogénie de la maladie neurologique due à HTLV-I et tente de mettre au point des vaccins vivants recombinants contre HTLV-I et SIV.

Abstract

The laboratory studies the pathogenesis of two model persistent infections of the central nervous system: the infection of mouse by Theiler's virus and that of rat by Borna disease virus. The laboratory also studies the pathogenesis of the neurological disease caused by HTLV-I and develops recombinant live vaccines against HTLV-I and SIV.

Texte du rapport

1- Pathogénie de l'infection par le virus de Theiler (Jean-François Bureau, Michel Brahic). Le virus de Theiler est un picornavirus murin responsable d'une infection persistante du système nerveux central (SNC) accompagnée de lésions inflammatoires et démyélinisantes chroniques. Cette maladie est un modèle de la sclérose en plaques chez l'homme. Le virus de Theiler infecte successivement les neurones, puis les cellules gliales de la substance blanche, cellules dans lesquelles il persiste. Cette deuxième phase de l'infection, ou "maladie tardive", n'a lieu que chez des souris génétiquement sensibles à la persistance de l'infection et à la démyélinisation.

Chez la souris sensible SJL/J, le virus persiste majoritairement dans les cellules macrophagiques/microgliales. La réplication virale est restreinte dans la majorité de ces cellules. Des cultures primaires de monocytes/macrophages de souris SJL/J ont été mises au point et la réplication du virus de Theiler dans ces cellules a été caractérisée.

Les lignées de souris consanguines ont des sensibilités à l'infection persistante et à la démyélinisation considérablement différentes. A l'aide de criblages anonymes du génome, et de souris congéniques construites au laboratoire, plusieurs locus associés à la sensibilité à l'infection persistante, et/ou à la maladie clinique, ont été identifiés. En particulier, une région du chromosome 10, à proximité du gène Ifng, codant pour l'interféron gamma, contient au moins deux locus de sensibilité. Cette région a été caractérisée. Le gène Ifng a été exclu comme responsable de la sensibilité. Une charge virale élevée est nécessaire, mais non suffisante, à l'apparition des signes cliniques. Ces derniers dépendent d'un locus qui a été identifié sur le chromosome 11.

2- Pathogénie de l'infection du rat nouveau-né par le virus de la maladie de Borna (Daniel Gonzalez-Dunia). Chez le rat Lewis inoculé à la naissance, ce virus à ARN négatif cause une infection du SNC non cytopathique et persistante, sans réaction inflammatoire. L'infection s'accompagne d'altérations du développement postnatal de l'hippocampe et du cervelet et de troubles du comportement.

Une étude séquentielle de l'expression de marqueurs neuronaux et viraux a montré que l'infection conduisait à des altérations de la densité et de la plasticité synaptique.

Un modèle d'infection persistante, non cytopathique, de la lignée cellulaire PC12 a été mis au point. Les cellules PC12 ont des caractères de précurseurs de neurones. Lorsqu'elles sont infectées par le virus du Borna, elles deviennent incapables de se différencier en neurones sous l'effet du NGF. Cet effet a été rapporté à une diminution de l'expression du récepteur au NGF à la surface des cellules mais aussi à des altérations dans la cascade de transduction du signal donné par le NGF.

3- Pathogénie de l'infection par HTLV-I (Frédéric Tangy). Chez un petit nombre d'individus séropositifs, HTLV-I est responsable d'une maladie neurologique démyélinisante chronique, la paraparésie spastique tropicale. La pathogénie de cette maladie est mal comprise, entre autres à cause de l'absence d'un bon modèle animal. Un virus chimérique HTLV-I dont la protéine d'enveloppe a été remplacée par celle du virus écotrope de la leucémie murine de Moloney a été construit. Ce virus a acquis un tropisme pour les cellules murines et a perdu son tropisme pour les cellules humaines. Il se réplique, bien qu'à un niveau faible, dans les cellules murines. Nous espérons qu'il permettra de construire un modèle murin de l'infection par HTLV-I.

4- Mise au point de vaccins anti-rétroviraux (Frédéric Tangy). Les souches atténuées du virus de la rougeole sont très largement utilisées en vaccinologie humaine. Il est maintenant possible d'utiliser ces souches comme vecteur pour exprimer des gènes étrangers. Des expériences pilotes utilisant un vecteur rougeole exprimant la bêta-galactosidase de E. Coli, ont montré que les singes saimiri inoculés avec ce virus présentaient des anticorps et des CTL dirigés contre la bêta-galactosidase. Des virus rougeole recombinants ont été construits pour exprimer divers gènes des virus HTLV-I et SIV. Ces vecteurs sont utilisés pour immuniser des singes saimiri contre le HTLV-I et des singes macaques contre SIV.

Mots clé

Virus de Theiler, virus de la maladie de Borna, HTLV-I, virus de la rougeole, infections virales persistantes, pathogénie, système nerveux central.

Personnel de l'unité

Secrétariat de l'unité

GAU Mireille, IP

Chercheurs de l'unité

BRAHIC Michel, CNRS/IP
BUREAU Jean-François, IP
GONZALEZ-DUNIA Daniel, IP
JAROUSSE Nadine, IP (post-doc USA)
OZDEN Simona, IP
TANGY Frédéric, CNRS

Stagiaires de l'unité

AUBAGNAC Stéphanie, Thèse
BEHRENS Lüder, Post-doc
DELEBECQUE Frédéric, Thèse
HANS Aymeric, Thèse
MARTINAT Cécile, Thèse
VIGNEAU Soline, Thèse

Autre personnel de l'unité

COMBREDET Chantal, IP
LEVI-ACOBAS Fabienne, IP
LEVILLAYER Florence, IP
SYAN Sylvie, IP

Publications de l'unité

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