Institut Pasteur Rapport d'activité de l'unité Immunologie structurale pour l'année 1999

CNRS URA 2185


Responsable : BENTLEY Graham (bentley@pasteur.fr)

Résumé du rapport

Les projets de recherche de l'Unité d'Immunologie Structurale sont axés sur l'étude structurale de la reconnaissance antigénique par les techniques de radiocristallographie. Ils concernent les anticorps, les récepteurs des lymphocytes T et différentes molécules antigéniques impliquées dans des pathogénies bactériennes, virales et parasitaires. Certains de nos projets concernent des molécules intéressantes pour le développement de vaccins ou de drogues.

Abstract

Research projects of the Unit of Structural Immunology are focussed on the structural study of antigenic recognition using the techniques of X-ray crystallography. They concern antibodies, T cell receptors and different antigenic molecules implicated in various bacterial, viral and parasite pathologies. Certain of our projects include molecules which carry an interest in the development of vaccines and drugs. Results obtained during the course of this year include the structural deternination of two neutralising antibodies specific for Hepatitis B virus, the surface antigen from Plasmodium species which is a promising malarial vaccine candidate and a plant lectine that behaves as a superantigen for T cells.

Texte du rapport

  1. Études Structurales d'une Protéine de Surface du Mérozoïte de Plasmodium (G.A.Bentley, V. Chitarra)

Afin de mieux comprendre le rôle de MSP-1 (Merozoite Surface Protein 1) dans l'infection de l'érythrocyte par le mérozoïte de Plasmodium, nous étudions la structure des fragments recombinants solubles, MSP1-42 et MSP1-19, par radiocristallographie. La comparaison structurale entre MSP1-42 et MSP1-19 pourrait expliquer l'importance de la maturation protéolytique de MSP-1 qui est nécessaire pour l'entrée du mérozoïte dans le globule rouge. Ces études pourraient également aider à mettre en évidence les régions impliquées dans l'interaction du parasite avec la cellule hôte. Dernièrement, la structure de ces dérivés polypeptidiques pourrait révéler la distribution spatiale des résidus polymorphiques et la position des épitopes protecteurs, informations clés pour la conception optimale de candidats vaccinaux. A l'heure actuelle, nous avons déterminé la structure de MSP1-19 de P. cynomolgi jusqu'à 1.8 Å de résolution.

2. Études des Déterminants Antigéniques du Virus de l'Hépatite B (G.A. Bentley, F. Lema, M.M. Riottot, F. Saul, B. Vulliez-Le Normand)

Nous étudions la région préS de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) car, d'une part, elle est fortement impliquée dans la réponse immunitaire contre le virus, conduisant à la production d'anticorps neutralisants, et d'autre part, elle porte le site de reconnaissance de l'hépatocyte, cellule cible du pathogène. La définition de la conformation de cet antigène viral et de la distribution spatiale de ses épitopes devraient améliorer nos connaissances sur le VHB et sur le mécanisme de la protection immunitaire conférée par les anticorps neutralisants. De plus, la caractérisation structurale du site de liaison à l'hépatocyte contribuerait à une meilleure compréhension du processus d'invasion de la cellule hôte par le VHB. Cette année, nous avons déterminé la structure de deux anticorps anti-VHB spécifiques pour les régions préS1 et préS2, respectivement.

3. Études d'un Superantigène activant des Lymphocytes T en présence des molécules du CMH Classe I et II (G.A. Bentley, G. Boulot, F. Saul)

L'agglutinine de la Grande Ortie (Urtica Dioica Agglutinin, ou UDA), une lectine présente dans les rhizomes de l'ortie, se comporte comme un superantigène en activant des sous-familles de lymphocytes T murins portant le segment Vbeta-8.3 dans leur récepteur antigénique. Contrairement aux superantigènes classiques qui activent des lymphocytes T uniquement lors de leur présentation par les molécules du Complexe Majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II, UDA induit la stimulation des lymphocytes T lors de leur présentation par CMH classe I ainsi que par CMH classe II. La structure du UDA sous forme libre et sous forme de complexes avec le tri-acétylchitotriose et le tetra-acétylchitotetraose, respectivement, a été déterminée. UDA comporte deux domaines, chacun muni d'un site de liaison saccharidique. Cette observation suggère que la propriété superantigénique de l'UDA est due à la fixation simultanée des régions saccharidiques de la molécule CMH et du récepteur des Lymphocytes T.

4. Études d'inhibition de la protéase du VIH par les anticorps monoclonaux (G. Bentley, V. Chitarra, M.M. Riottot)

La protéase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est essentielle pour la maturation et, par conséquent, pour l'infectivité du virus en raison de son rôle dans le clivage enzymatique des précurseurs polyprotéiques viraux, Gag/Pol et Gag. L'objet de ce projet est d'étudier des anticorps monoclonaux anti-protéase de VIH-1 inhibiteurs de l'activité enzymatique, afin d'analyser le comportement dynamique de l'enzyme.

Personnel de l'unité

Secrétariat de l'unité

FEJT Françoise

Chercheurs de l'unité

BENTLEY Graham, chef de laboratoire I.P.

CHITARRA Véronique, chargé de recherche I.P.

LEMA Fernando, chargé de recherche I.P.

SAUL Frederick, chargé de recherche I.P.

Stagiaires de l'unité

CALVET, Céline, DEA
LLINAS, Paola, DEA
PASSAFIUME Maria, Thésarde
PIZARRO Juan-Carlos, Thésard

Autre personnel de l'unité

BOULOT Ginette, IE2, CNRS
RIOTTOT Marie-Madeleine, IR1, CNRS
VULLIEZ-LE NORMAND Brigitte, ingénieur I.P.

Publications de l'unité

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