Rapport d'activité de l'unité Biologie des Rétrovirus pour l'année 1999
Rapport d'activité de l'unité Biologie des Rétrovirus pour l'année 1999
INSTITUT PASTEUR
fbarre@pasteur.fr)
L’Unité de Biologie des Rétrovirus se consacre à la
recherche d’éléments déterminants de la transmission et de
l’évolution de l’infection VIH chez l’hôte. Cette
recherche est abordée au sein de l’Unité à l’aide
de différents systèmes :
- la régulation du passage du VIH-1 à travers une
barrière cellulaire : le trophoblaste placentaire ;
- la régulation du VIH-1 et de la survie des cellules
infectées au sein d'un environnement lymphoïde : le thymus ;
- la recherche de déterminants de l'infection et/ou du
SIDA chez l'homme et chez le singe en Afrique et en Asie.
The Unit of Retrovirus Biology is conducting research on HIV/AIDS. Its central interest is the determinants of viral transmission, spreading and persistence within the host which are studied by three groups in different systems.
The first one is mother-to-child transmission of HIV-1 in utero as a model to approach the selective forces that limit the passage of HIV-1 across a cellular barrier the trophoblast barrier).
The second one is a mixed culture assay to study the impact of stimuli within the thymic microenvironment on HIV replication and survival of thymocytes.
Finally, the last one is représented by studies in human populations and in monkey models to approach viral viral and host determinants of HIV/AIDS in Africa and in Asia.
L'équipe de Elisabeth MENU est impliquée dans un Réseau Européen qui étudie les déterminants de la protection naturelle contre l’infection VIH-1 in utero. Ses principales contributions sont l’identification de pressions de sélection au sein du placenta qui limitent le passage des virus maternels à travers la barrière trophoblastique in vivo. A l’aide d’un modèle de reconstitution in vitro, cette équipe a démontré l’existence de deux mécanismes qui aboutissent à une sélection des virus maternels : un phénomène de fusion entre cellules infectées et trophoblaste qui sélectionne préférentiellement les virus à tropisme X4 et un transport rapide par transcytose de quasi espèces virales maternelles. D’autre phénomènes de contrôle au sein de l’environnement placentaire sont donc indispensables pour assurer la protection du foetus contre l’infection.
Grâce à un système de cultures mixtes, l'équipe de Nicole ISRAËL a démontré que le contact entre thymocytes et cellules épithéliales thymiques (TEC) induit la réplication du VH-1 dans les thymocytes matures par l’intermédiaire de cytokines sécrétés dans le microenvironnement. Le TNF et l’IL7 sont des éléments déterminants. D’autres cytokines (IL1, IL6, GMCSF) agissent en synergie. L’absence de réplication dans des thymocytes en maturation s’explique par un défaut de TNF dans le microenvironnement mais qui pourrait être compensé lors de réponses inflammatoires à l’infection au sein du thymus. L’analyse des mécanismes responsables de la réplication virale révèle une activation de NFkB par le TNF qui est favorisée par l’IL7 grâce à son action sur l’expression d’un des récepteurs du TNF (p75TNFR2). De plus, l’étude de la survie des thymocytes montre que l’IL7 protège les thymocytes matures infectés ou non de la mort par apoptose probablement à cause d’une expression élevée des récepteurs à l’IL7 à leur surface contrairement à ce qui est observé pour les thymocytes en maturation. Ces données suggèrent que ces thymocytes matures pourraient constituer de véritables réservoirs viraux tandis que l’infection des thymocytes immatures pourrait provoquer un arrêt de la thymopoeïse in vivo.
Dans le cadre d'une collaboration étroite avec le Réseau des Instituts Pasteur, cette équipe recherche des déterminants du virus et de l’hôte chez des populations exposées au VIH (G. PANCINO) et chez des singes (M. MÜLLER-TRUTWIN) en Afrique et en Asie. Ses travaux ont abouti à la découverte du groupe VIH-1 N et de virus très proches chez le chimpanzé au Cameroun ce qui renforce l’hypothèse d’une anthropozoonose à l’origine de l’infection VIH-1 chez l’homme. De nouveaux VIH-1 recombinants et sous types viraux ont également été identifiés par cette équipe qui, en parallèle, a démontré une diffusion préférentielle du VIH-1 A en Afrique Centrale et une forte prédominance du VIH-1 E au Vietnam et au Cambodge. Selon ses travaux, l’histoire naturelle des infections VIH-1 A et VIH-1 E chez des patients d’Afrique et d’Asie est, semble-t’il, comparable à celle des infections VIH-1 B. Au cours de ces études, des sujets exposés non infectés ont été identifiés et font l’objet, à présent, de recherches sur les déterminants de la protection contre l’infection. Chez les singes d’Afrique, cette équipe a montré que des mutations dans les gènes CD4 et CCR5 n’expliquent pas leur résistance au SIDA. Par contre, CD4 s’avère être un excellent marqueur de spécificité d’espèces et la dynamique de la réplication virale chez le singe vert révèle que l’infection SIVagm chez ce singe est un modèle pertinent pour étudier les déterminants précoces impliqués dans un contrôle puissant et persistent de l’infection chez l’hôte.
GUESDON-CAYRE Sylviane, Secrétaire de Direction à l'IP
BARRÉ-SINOUSSI Françoise, Professeur à l'IP
HE-D2 (Classe Exceptionnelle) à l'INSERM ISRAËL Nicole, Chef de Laboratoire à l'IP MENU Elisabeth, Chargée de Recherche à l'INSERM MÜLLER-TRÜTWIN Michaela, Assistante de Recherche à l'IP PANCINO Gianfranco, DR2 à l'INSERM
CHÊNE Laurent, Post-Doc
DERRIEN Muriel, Post-Doc
DOLCINI Guillermina, Thèse
GUÉYE Aïssatou, Thèse
GUILLEMARD Eric, Post-Doc
KORNFELD Christopher, Post-Doc
PEREZ-BERCOFF Danielle, Thèse
SCHMIDT Nathalie, DEA
SOARES Marcelo, Post-Doc
DAVID Annie, Ingénieur à l'IP
NUGEYRE Marie-Thérèse, Ingénieur à l'IP
JACQUEMOT Catherine, Technicienne Supérieure de Laboratoire à l'IP
VERSMISSE Pierre, Technicienne Supérieur de Laboratoire à l'IP
GUESDON-CAYRE Sylviane, Secrétaire de Direction à l'IP
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