Institut Pasteur Rapport d'activité de l'unité Neurobiologie Moléculaire

CNRS URA 1284


Responsable : CHANGEUX Jean-Pierre (changeux@pasteur.fr)

Résumé du rapport

Les travaux de recherche de l'Unité de Neurobiologie Moléculaire portent sur le récepteur nicotinique de l'acétylcholine, une protéine qui intervient dans la transduction du signal chimique en signal électrique au niveau de la membrane plasmique des cellules excitables. L'Unité poursuit trois objectifs : l'identification des structures élémentaires du récepteur engagées dans la reconnaissance des effecteurs cholinergiques, dans le transport ionique et dans leurs divers couplages "allostériques" ; l'identification des mécanismes régulateurs d'expression génique responsables de la distribution des récepteurs nicotiniques au niveau de la membrane post-synaptique du muscle ; l'étude de l'ensemble des processus nicotiniques intervenant au niveau des neurones du système nerveux central, dans le contrôle moteur, l'apprentissage, la dépendance à la nicotine et diverses pathologies cérébrales.

Abstract

The activity of the Unit of Molecular Neurobiology is centered on the nicotinic acetylcholine receptor, an "allosteric" membrane protein involved in the transduction of chemical signals into electrical response at the level of the plasma membrane of the excitable cells. The three main objectives are : 1) identification, at the amino acid level, of the elementary structure engaged in the recognition of nicotinic ligands, in ionic selectivity and transport and their diverse modes of "allosteric" coupling ; 2) study of regulatory mechanisms of gene expression involved in the focal distribution of nicotinic receptors in muscle endplate post-synaptic membrane (in the course of development and in the adult) and 3) the neural processes, in the dendritic vs. axonal compartments of central neurons involved in learning and reward mechannisms associated with nicotine addiction and various brain pathologies.

Texte du rapport

cf http://www.pasteur.fr/units/neubiomol pour plus d'informations.

Organisation fonctionnelle à haute résolution des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine musculaires et neuronaux (S. Bohler, P.-J. Corringer, A. Devillers-Thiéry, K. Martinez, N. Le Novère, Y. Paas)

Divers travaux sont engagés afin d'obtenir des informations sur la structure tri-dimensionnelle des récepteurs nicotiniques. La purification et la formation de crystaux de récepteurs sont tentées par plusieurs approches. En parallèle sont menés des travaux de mutagenèse (mutagenèse dirigée, fabrication de chimères) ainsi que de spectroscopie, permettant d'accumuler des informations sur l'architecture fonctionnelle des récepteurs nicotiniques. Enfin, les approches bio-informatiques sont utilisées pour prédire et modéliser le récepteur.

Régulation d'expression du récepteur de l'acétylcholine musculaire au cours du développement de la plaque motrice (A. de Kerchove d'Exaedre, H. Nghiem, L. Schaeffer)

Le laboratoire poursuit sa recherche des mécanismes responsable de la formation de la jonction neuromusculaire. Cette étude concerne la cascade des seconds messagers liant la membrane plasmique aux gènes codant les sous-unités du récepteur nicotinique, ainsi que les modulations d'expression du récepteur. Ces dernières sont analysées aux niveaux transcriptionnels (régulation de l'expression des sous-unités du récepteur) et post-traductionnels (assemblage des sous-unités, ciblage du récepteur à la synapse et interaction avec le cytosquelette, phosphorylations).

Récepteurs nicotiniques du système nerveux central (J.P. Bourgeois, N. Champtiaux, M. Cordero-Erausquin, R. Grailhe, A. de Kerchove d'Exaedre, R. Klink, N. Le Novère, L. Marubio)

L'étude des récepteurs nicotinique du système nerveux central est approfondie tout en englobant un champ particulièrement vaste de thèmes et de méthodologies. La distribution des récepteurs est étudiée (autoradiographie réceptorielle, immunocytochimie, hybridation in situ, RT-PCR sur cellule unique) ainsi que leurs propriétés pharmacologiques et électrophysiologiques (liaison sur homogénats, patch-clamp). L'importance physiologique des récepteurs au sein du tissu est analysée (libération sur tranches, synaptosomes). La génération par recombinaison homologue de souris déficientes en sous-unités nicotiniques permet de remonter au niveau de l'organe (EEG) et de l'organisme (comportement).

Modèles formels de morphogénèse et de fonctions cognitives (M. Kerszberg)

Des méthodes mathématiques et informatiques sont utilisées pour modéliser le contrôle de la transcription génétique au cours du développement embryonnaire et de la morphogénèse. Ont été étudiés successivement: la restriction de la transcription des sous-unités du récepteur nicotinique de l'acétylcholine dans la fibre musculaire, sous l'influence de l'activité électrique du nerf et de facteurs diffusibles synaptiques; le contrôle, par le gradient maternel de Bicoid, de l'expression du gène-gap Krüppel dans le blastoderme syncytial de Drosophile; la réponse transcriptionnelle à des concentrations variables d'acide rétinoïque, en particulier dans la détermination du rhombomère r4. En examinant la manière dont la réponse transcriptionnelle à des morphogènes tels que la chordine module le mouvement cellulaire, on a pu étudier la morphogénèse comparée du tube neural (Vertébrés) et de la corde neurale (Insectes).

Enseignement

Cours au Collège de France par le Prof. Changeux. Cours DEA, A. Devillers-Thiéry, P.-J. Corringer

Personnel de l'unité

Secrétariat de l'unité

ADJEMIAN Martine, IP

GEX Jacqueline, IP

Chercheurs de l'unité

BENOIT Pierre, Université Paris X

BOURGEOIS Jean-Pierre, CNRS

CHANGEUX Jean-Pierre, IP, CDF

CORRINGER Pierre-Jean, CNRS

DEVILLERS-THIERY Anne CDF

KERSZBERG Michel CNRS

NGHIEM Hoang-Oanh CNRS

SCHAEFFER Laurent, CNRS

Stagiaires de l'unité

BOHLER Sébastien, Thèse

BORDE Nathalie, Post-doc

CHAMPTIAUX Nicolas, Thèse

CORDERO-ERAUSQUIN Matilde, Thèse

EDELSTEIN Stuart, Professeur Université Genève

GRAILHE Régis, Post-doc

HAN Zhi Yan, Thèse

De KERCHOVE d'EXAERDE Alban, Post-doc

KLINK Ruby, Post-doc

LAUDENBACH Vincent, Interne des Hôpitaux

LENA Clément, Post-doc

LE NOVERE Nicolas, Post-doc

MARTINEZ Karen, Thèse

MARUBIO Lisa, Post-doc

PAAS Yoav, Post-doc

TSUNEKI Hiroshi Post-doc

Autre personnel de l'unité

BRUNET Jeanine, IP

DUCLERT Nathalie, IP

HUCHET Monique, CDF

LE POUPON Chantal, CDF

LE SOURD Anne-Marie, CNRS

MASSON Claudine, IP

RANAIVO Michèle, IP

SALMON Anne-Marie, IP

SOUDANT Martine, IP

Publications de l'unité

Bessereau J.-L., Laudenbach V., Le Poupon C., Changeux J.-P. (1998). Nonmyogenic factors bind nicotinic acetylcholine promoter elements required for response to denervation. J Biol Chem, 273 : 12786-12793. 98250719

Changeux J.-P., Bertrand D., Corringer P.-J., Dehaene S., Edelstein S., Léna C., Le Novère N., Marubio L., Picciotto M., Zoli M. (1998). Brain nicotinic receptors: structure and regulation, role in learning and reinforcement. Brain Res Rev, 26 : 198-216. 98316245

Changeux J.-P., Dehaene S. (1998). Hierarchical neuronal modeling of cognitive functions : from synaptic transmission to the Tower of London. CR Acad Sci Paris 321, 241-247. 98431512

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