Rapport d'activité de l'unité Neurobiologie Moléculaire
Rapport d'activité de l'unité Neurobiologie Moléculaire
CNRS URA 1284
changeux@pasteur.fr)Les travaux de recherche de l'Unité de Neurobiologie Moléculaire portent sur le récepteur nicotinique de l'acétylcholine, une protéine qui intervient dans la transduction du signal chimique en signal électrique au niveau de la membrane plasmique des cellules excitables. L'Unité poursuit trois objectifs : l'identification des structures élémentaires du récepteur engagées dans la reconnaissance des effecteurs cholinergiques, dans le transport ionique et dans leurs divers couplages "allostériques" ; l'identification des mécanismes régulateurs d'expression génique responsables de la distribution des récepteurs nicotiniques au niveau de la membrane post-synaptique du muscle ; l'étude de l'ensemble des processus nicotiniques intervenant au niveau des neurones du système nerveux central, dans le contrôle moteur, l'apprentissage, la dépendance à la nicotine et diverses pathologies cérébrales.
The activity of the Unit of Molecular Neurobiology is centered on the nicotinic acetylcholine receptor, an "allosteric" membrane protein involved in the transduction of chemical signals into electrical response at the level of the plasma membrane of the excitable cells. The three main objectives are : 1) identification, at the amino acid level, of the elementary structure engaged in the recognition of nicotinic ligands, in ionic selectivity and transport and their diverse modes of "allosteric" coupling ; 2) study of regulatory mechanisms of gene expression involved in the focal distribution of nicotinic receptors in muscle endplate post-synaptic membrane (in the course of development and in the adult) and 3) the neural processes, in the dendritic vs. axonal compartments of central neurons involved in learning and reward mechannisms associated with nicotine addiction and various brain pathologies.
cf http://www.pasteur.fr/units/neubiomol pour plus d'informations.
Organisation fonctionnelle à haute résolution des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine musculaires et neuronaux (S. Bohler, P.-J. Corringer, A. Devillers-Thiéry, K. Martinez, N. Le Novère, Y. Paas)
Divers travaux sont engagés afin d'obtenir des informations sur la structure tri-dimensionnelle des récepteurs nicotiniques. La purification et la formation de crystaux de récepteurs sont tentées par plusieurs approches. En parallèle sont menés des travaux de mutagenèse (mutagenèse dirigée, fabrication de chimères) ainsi que de spectroscopie, permettant d'accumuler des informations sur l'architecture fonctionnelle des récepteurs nicotiniques. Enfin, les approches bio-informatiques sont utilisées pour prédire et modéliser le récepteur.
Régulation d'expression du récepteur de l'acétylcholine musculaire au cours du développement de la plaque motrice (A. de Kerchove d'Exaedre, H. Nghiem, L. Schaeffer)
Le laboratoire poursuit sa recherche des mécanismes responsable de la formation de la jonction neuromusculaire. Cette étude concerne la cascade des seconds messagers liant la membrane plasmique aux gènes codant les sous-unités du récepteur nicotinique, ainsi que les modulations d'expression du récepteur. Ces dernières sont analysées aux niveaux transcriptionnels (régulation de l'expression des sous-unités du récepteur) et post-traductionnels (assemblage des sous-unités, ciblage du récepteur à la synapse et interaction avec le cytosquelette, phosphorylations).
Récepteurs nicotiniques du système nerveux central (J.P. Bourgeois, N. Champtiaux, M. Cordero-Erausquin, R. Grailhe, A. de Kerchove d'Exaedre, R. Klink, N. Le Novère, L. Marubio)
L'étude des récepteurs nicotinique du système nerveux central est approfondie tout en englobant un champ particulièrement vaste de thèmes et de méthodologies. La distribution des récepteurs est étudiée (autoradiographie réceptorielle, immunocytochimie, hybridation in situ, RT-PCR sur cellule unique) ainsi que leurs propriétés pharmacologiques et électrophysiologiques (liaison sur homogénats, patch-clamp). L'importance physiologique des récepteurs au sein du tissu est analysée (libération sur tranches, synaptosomes). La génération par recombinaison homologue de souris déficientes en sous-unités nicotiniques permet de remonter au niveau de l'organe (EEG) et de l'organisme (comportement).
Modèles formels de morphogénèse et de fonctions cognitives (M. Kerszberg)
Des méthodes mathématiques et informatiques sont utilisées pour modéliser le contrôle de la transcription génétique au cours du développement embryonnaire et de la morphogénèse. Ont été étudiés successivement: la restriction de la transcription des sous-unités du récepteur nicotinique de l'acétylcholine dans la fibre musculaire, sous l'influence de l'activité électrique du nerf et de facteurs diffusibles synaptiques; le contrôle, par le gradient maternel de Bicoid, de l'expression du gène-gap Krüppel dans le blastoderme syncytial de Drosophile; la réponse transcriptionnelle à des concentrations variables d'acide rétinoïque, en particulier dans la détermination du rhombomère r4. En examinant la manière dont la réponse transcriptionnelle à des morphogènes tels que la chordine module le mouvement cellulaire, on a pu étudier la morphogénèse comparée du tube neural (Vertébrés) et de la corde neurale (Insectes).
Enseignement
Cours au Collège de France par le Prof. Changeux. Cours DEA, A. Devillers-Thiéry, P.-J. Corringer
ADJEMIAN Martine, IP
GEX Jacqueline, IP
BENOIT Pierre, Université Paris X
BOURGEOIS Jean-Pierre, CNRS
CHANGEUX Jean-Pierre, IP, CDF
CORRINGER Pierre-Jean, CNRS
DEVILLERS-THIERY Anne CDF
KERSZBERG Michel CNRS
NGHIEM Hoang-Oanh CNRS
SCHAEFFER Laurent, CNRS
BOHLER Sébastien, Thèse
BORDE Nathalie, Post-doc
CHAMPTIAUX Nicolas, Thèse
CORDERO-ERAUSQUIN Matilde, Thèse
EDELSTEIN Stuart, Professeur Université Genève
GRAILHE Régis, Post-doc
HAN Zhi Yan, Thèse
De KERCHOVE d'EXAERDE Alban, Post-doc
KLINK Ruby, Post-doc
LAUDENBACH Vincent, Interne des Hôpitaux
LENA Clément, Post-doc
LE NOVERE Nicolas, Post-doc
MARTINEZ Karen, Thèse
MARUBIO Lisa, Post-doc
PAAS Yoav, Post-doc
TSUNEKI Hiroshi Post-doc
BRUNET Jeanine, IP
DUCLERT Nathalie, IP
HUCHET Monique, CDF
LE POUPON Chantal, CDF
LE SOURD Anne-Marie, CNRS
MASSON Claudine, IP
RANAIVO Michèle, IP
SALMON Anne-Marie, IP
SOUDANT Martine, IP
Bessereau J.-L., Laudenbach V., Le Poupon C., Changeux J.-P. (1998). Nonmyogenic factors bind nicotinic acetylcholine promoter elements required for response to denervation. J Biol Chem, 273 : 12786-12793. 98250719
Changeux J.-P., Bertrand D., Corringer P.-J., Dehaene S., Edelstein S., Léna C., Le Novère N., Marubio L., Picciotto M., Zoli M. (1998). Brain nicotinic receptors: structure and regulation, role in learning and reinforcement. Brain Res Rev, 26 : 198-216. 98316245
Changeux J.-P., Dehaene S. (1998). Hierarchical neuronal modeling of cognitive functions : from synaptic transmission to the Tower of London. CR Acad Sci Paris 321, 241-247. 98431512
Changeux J.-P. (1998). Drug use and abuse. J Am Acad Arts Sci Daedalus, 127 : 145-165.
Changeux JP, Edelstein SJ (1998). Allosteric receptors after 30 years. Neuron 1998 21(5):959-80. 99072274
Corringer PJ, Bertrand S, Bohler S, Edelstein SJ, Changeux JP, Bertrand D (1998). Critical elements determining diversity in agonist binding and desensitization of neuronal nicotinic acetylcholine receptors. J Neurosci 18 : 648-657. 98086317
Dehaene S, Kerszberg M, Changeux JP (1998). A neuronal model of a global workspace in effortful cognitive tasks. Proc Natl Acad Sci USA 95 : 14529-14534. 99045718
Edelstein S., Changeux J.P. (1998). Allosteric transitions of the acetylcholine receptor. In Linkage thermodynamics of macromolecular interactions. Advances in protein chemistry. 51 : 121-184. 98277375
Hoedemaekers A, Bessereau JL, Graus Y, Guyon T, Changeux JP, Berrih-Aknin S, Van Breda Vriesman P, De Baets M (1998). Differential susceptibility of young and old rat neuromuscular junctions to antibody-mediated AChR degradation in experimental autoimmune myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 13;841:550-4. 98332890
Hoedemaekers A, Bessereau JL, Graus Y, Guyon T, Changeux JP, Berrih-Aknin S, van Breda Vriesman P, De Baets MH (1998). Role of the target organ in determining susceptibility to experimental autoimmune myasthenia gravis. J Neuroimmunol 14;89(1-2):131-41. 98393436
Kerszberg M., Wolpert L. (1998). Mechanisms for positional signalling by morphogen transport : a theoretical study. J Theor Biol 191 : 103-114. 98256415
Kerszberg M., Changeux J.P. (1998). A simple model of neurulation. Bioessay, 20 : 758-770. 99037000
M. Kerszberg and L. Wolpert (1998). The Origin of Metazoa and the Egg: a Role for Cell Death. J Theor Biol 193(3) : 535-537.
Krause R.M., Bertrand S., Corringer P.J., Galzi J.L., Changeux J.-P., Bertrand D. (1998). Ivermectin : a positive allosteric effector of the a7 neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Mol Pharmacol 53, 283-294. 98130700
Léna C, Changeux JP (1998). Allosteric nicotinic receptors, human pathologies.J Physiol Paris 92(2):63-74. 98455766
Le Novère (1998). Approches théoriques et pratiques en hybridation in situ et autoradiographie réceptorielle. Annales de l'Institut Pasteur / actualités 9 : 259-270
Lu Y., Grady S., Marks M.J., Picciotto M., Changeux J.-P., Collins A.C. (1998). Pharmacological characterization of nicotinic receptor-stimulated GABA release from mouse brain synaptosomes. J pharmacol Exp Ther 287 : 648-657. 99026188
Nghiêm H.O. The 43K protein or 43K-rapsyn protein. In Guide book to the cytoskeletal and motor proteins, T kreis and Vale editors, Oxford University Press.
Paas Y. (1998). The macro- and microarchitectures of the ligand-binding domain of glutamate receptors. Trends Neurosci 21 : 117-125. 98189402
Picciotto M.R., Zoli M., Rimondini R., Léna C., Marubio L., Merlo Pich E., Fuxe K., Changeux J.-P. (1998). Acetylcholine receptors containing the b2-subunit are involved in the reinforcing properties of nicotine. Nature 391 : 173-177 (1998). 98089038
Salmon AM, Bruand C, Cardona A, Changeux JP, Berrih-Aknin S (1998). An acetylcholine receptor alpha subunit promoter confers intrathymic expression in transgenic mice. Implications for tolerance of a transgenic self-antigen and for autoreactivity in myasthenia gravis. J Clin Invest 101(11): 2340-50. 98282269
Schaeffer L., Duclert N., Huchet-Dymanus M., Changeux J.-P. (1998). Implication of a multisubunit Ets related transcription factor in synaptic expression of the nicotinic acetylcholine receptor. EMBO J, 17 : 3078-3090. 98270874
Servent D, Thanh HL, Antil S, Bertrand D, Corringer PJ, Changeux JP, Menez (1998). Functional determinants by which snake and cone snail toxins block the alpha 7 neuronal nicotinic acetylcholine receptors. J Physiol Paris 92(2):107-11. A98455772
Watanabe H., Zoli M., Changeux J.-P. (1998) Promoter analysis of the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha 4 gene : methylation and expression of the transgene. Eur J Neurosci 10 : 2244-2253. 98420182
Zoli M, Léna C, Picciotto MR, Changeux JP (1998). Identification of Four Classes of Brain Nicotinic Receptors Using b2 Mutant Mice. J Neurosci 18 : 4461-4472. 98279059
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