Institut Pasteur Rapport d'activité de l'unité Epidemiologie Molecul.Enterovirus (Labo)


Responsable : Radu CRAINIC (craira@pasteur.fr)

Résumé du rapport

Nos recherches concernent les virus à ARN positif et notamment les Entérovirus et le Virus de l'Hépatite C. Nous utilisons le Poliovirus en tant que modèle pour étudier la variabilité génétique (mutation et recombinaison) des Entérovirus et le mécanisme de la recombinaison. Pour l'identification moléculaire des Entérovirus nous recherchons des corrélations entre des motifs sérologiques et génomiques. En vue d'une future mise au point d’un vaccin contre l’hépatite C, nous étudions les déterminants antigéniques des protéines structurales virales. Les anticorps produits contre les antigènes natifs sont appliqués à des tests de détection immunologique du virus et étudiés pour leur pouvoir neutralisant.

Abstract

We study two RNA positive viruses: the Enteroviruses and the Hepatitis C Virus. Poliovirus is used as a model for the study of genetic variability (mutations and recombination) of Enteroviruses and the mechanism of recombination. For molecular identification of Enteroviruses we look for correlation between serologic and genomic motives. In view of a future preparation of a vaccine against hepatitis C we study the antigenic specificity of the viral structural proteins. Antibodies elicited against native antigens are to the immunological detection of the virus and studied for their neutralizing capacity.

Texte du rapport

  1. RECHERCHE SUR LE POLIOVIRUS ET AUTRES ENTEROVIRUS

1.1. Introduction
Membres de la famille des Picornaviridae, les 68 sérotypes connus des entérovirus humains (poliovirus, coxsackievirus, echovirus, entérovirus 68-71) provoquent une grande diversité de maladies chez l'homme. Curieusement, si l'infection de l'intestin humain est essentielle pour la survie des entérovirus dans la nature, elle n'induit pas de pathologie digestive significative chez l'hôte. Par contre, ils induisent des syndromes cliniques aigus variés, pouvant aller du simple rhume à l'infection généralisée mortelle du nouveau-né, en passant par les paralysies de type poliomyélitique, encéphalites ou conjonctivites hémorragiques ; aussi, ils pourraient être à l’origine de maladies chroniques comme myocardiopathies ou le diabète. La actuelle classification des Entérovirus est basée sur leurs propriétés antigéniques. L'identification des souches d'entérovirus isolées sur le terrain est effectuée par des tests sérologiques, utilisant des sérums neutralisants spécifiques d'espèce. A quelques rares exceptions près, il n'existe pas de bonne corrélation entre sérotypes et pathologie. Une approche moléculaire de la taxonomie et l'identification des entérovirus devienne ainsi une nécessité de premier ordre. Le poliovirus, l’agent pathogène de la poliomyélite, est l’un des virus à ARN les mieux caractérisés. Il constitue un modèle pour l’étude des virus à ARN positif et des entérovirus en particulier. Cet entérovirus neurotrope dont il existe 3 sérotypes (1, 2 et 3), pénètre chez l’hôte par la voie digestive puis atteint le SNC dans lequel il détruit les neurones moteurs, engendrant la poliomyélite paralytique. Deux vaccins sont actuellement utilisés pour la prévention de la poliomyélite paralytique : le vaccin polio inactivé (VPI) et le vaccin polio oral (VPO). La stratégie de l’éradication de la poliomyélite est basée sur une vaccination massive avec le VPO, constitué de trois souches de poliovirus vivant atténué (Sabin, sérotype 1, 2 et 3) qui, grâce à leur capacité d'induire une immunité digestive, stoppe la transmission de poliovirus sauvage. Les activités de contrôle liées à ces campagnes entraînent l’isolement d’un nombre considérable de souches virales : poliovirus, sauvage ou d’origine vaccinale, mais aussi autres entérovirus. L’analyse de ce matériel biologique permet d’aborder de nombreux aspects de la variabilité génétique et phénotypique des entérovirus et, plus particulièrement, des souches vaccinales de poliovirus chez l’homme. Cependant, au cours de leur multiplication dans l'intestin de l'homme, les poliovirus du VPO évoluent rapidement en perdant leur caractère atténué, pouvant ainsi être à l'origine de rares cas de poliomyélite paralytique associée à la vaccination (PPAV). La perte du caractère atténué des souches est due à la dérive génétique qui se caractérise par l’apparition de mutations ponctuelles qui affectent souvent les déterminants génétiques de l’atténuation. Contribue également à la dérive des souches vaccinales du VPO la recombinaison génétique dont les mécanismes ainsi que le rôle dans la dérive phénotypique des souches restent à éclaircir.

1.2. La recombinaison génétique naturelle chez le poliovirus

(Francis DELPEYROUX avec : Nancy CUERVO, Gabriela OPRISAN, George DAHOUROU, Natalia ROMANENKOVA, Andrea SZENDROI, Esther GRAUDENS, Mohamed SEGHIER et Radu CRAINIC avec Sophie GUILLOT et Valérie CARO) L'analyse comparative, qualitative et quantitative, de souches recombinantes isolées de vaccinés sains et de patients atteints de PPAV montre que, dans les deux cas, la recombinaison intertypique (V/V) entre les trois sérotypes de poliovirus du VPO est un événement fréquent. Plus de 50% des souches vaccinales apparaissent sous forme de recombinants intertypiques. L’analyse de la structure génomique des souches recombinantes n'a pas permis de mettre en évidence à l'heure actuelle de différences notables entre les souches recombinantes isolées de vaccinés sains et celles provenant de patients atteints de PPAV. Ces études ouvrent cependant la voie vers la compréhension des règles et mécanismes qui régissent la recombinaison chez le poliovirus et les entérovirus. Les résultats indiquent ainsi clairement que certaines associations de segments génomiques sont fréquemment sélectionnées, alors que d’autres ne sont qu'exceptionnellement rencontrées. Les sites de recombinaison se concentrent d’autre part dans des domaines de quelques centaines de nucléotides au sein desquels on distingue des zones particulièrement favorables aux échanges génétiques (hot spots). La localisation de ces domaines paraît d'autre part spécifique à certaines catégories de recombinants. Les facteurs à l'origine de ces particularités sont en cours d'études. Si les zones de forte homologie entre génomes parentaux paraissent favorables à la recombinaison, seules certaines d'entre elles sont utilisées, aussi l'influence éventuelle de la structure primaire ou secondaire des ARNs génomiques ainsi que certains facteurs de sélection agissant sur certains recombinants sont en cours d'investigation. Nos recherches sur les souches impliquées dans la PPAV montrent par ailleurs que la recombinaison génétique entre les poliovirus vaccinaux et sauvages (V/W) contribue à la dérive génétique des souches vaccinales et suggère fortement qu’elle participe au moins dans certain cas à la réversion des souches vaccinales vers un phénotype pathogène. Les études récentes confirment le fait que l’intégrité des capsides virales de l’un ou l’autre des partenaires soit généralement conservée alors que l’on peut assister à de remaniements multiples dans la région du génome codant pour les protéines structurales (gènes mosaïques). De telles souches recombinantes vaccin/sauvage ont été mises en évidence dans des régions ou la circulation de poliovirus sauvage n'était plus décelée depuis des années. Une étude en cours essaye de démontrer l'efficacité de la recherche des séquences "non vaccinales" dans les génomes des poliovirus excrétés par les vaccinés pour détecter ainsi une éventuelle circulation silencieuse d'un poliovirus sauvage. La recherche de tels recombinants pourrait s'avérer ainsi un instrument utile pour la certification de l'éradication de la poliomyélite. La caractérisation de souches sauvages épidémiques isolées en Inde chez des patients atteints de poliomyélite paralytique met en évidence la circulation simultanée de nombreux génotypes et suggère fortement que la recombinaison entre les génotypes différents (W/W) contribue largement à l’évolution naturelle des souches naturelles de poliovirus.

1.3. Evolution naturelle des souches du VPO (Francis DELPEYROUX – coordonnateur, avec Sophie GUILLOT, Jean BALANANT et Radu CRAINIC et avec les responsables des laboratoires polio du "Groupe d’Etude des Entérovirus" du Réseau International des Instituts Pasteur et Instituts Associés - RIIP) Par leur capacité à acquérir des phénotypes pathogènes chez les vaccinés et à se transmettre par contact, les souches vaccinales de poliovirus sont un modèle d'étude pour aborder l'évolution et la circulation des entérovirus et des souches virales vaccinales. Des résultats obtenus dans le laboratoire suggèrent que les souches vaccinales pourraient circuler et/ ou être excrétés à long terme (Georgescu et coll., 1997, J. Virol., 71: 7758) et ainsi entretenir éventuellement un réservoir de souches pathogènes. Aussi, nous coordonnons un programme de recherche qui consiste à étudier les caractéristiques génétiques et phénotypiques des souches vaccinales transmises par passage inter-humain. Une étude sur la transmission des souches vaccinales aux immunodéprimés et sur la durée d'excrétion des souches vaccinales dans cette population a également été entreprise.. Ces études sont réalisées en étroite collaboration avec les laboratoires du "Groupe d’Etude des Entérovirus". Cette spécificité offre l'opportunité d'aborder la circulation des souches vaccinales dans des pays en voie de développement et notamment tropicaux . Mis à part leur intérêt fondamental , les résultats de ce type d'étude sont essentiels pour pouvoir envisager l'arrêt de la vaccination après l'éradication de la poliomyélite.

1.4. Identification et taxonomie moléculaire des Entérovirus (Radu CRAINIC avec Valérie CARO et Sophie GUILLOT) Dans le but de mettre en évidence une éventuelle corrélation entre la structure génomique et la pathologie provoquée par les Entérovirus, nous avons initié et coordonné un projet de recherche en collaboration internationale sur leur taxonomie moléculaire. En effectuant, grâce au séquençage nucléotidique, une analyse extensive de la structure génomique des souches de référence et de souches isolées sur le terrain, nous essayons de reclasser les entérovirus sur la base de leur structure génomique. Pour ne pas s'éloigner de la classification actuelle, nous avons choisi dans un premier temps de comparer des segments génomiques dans la région codant pour la capside virale, portant les sites antigéniques de neutralisation. Deux couples d’amorces ont été développés qui permettent d’amplifier par transcription inverse et amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) une majorité des souches princeps, ce qui constitue un premier pas vers la mise au point de méthodes de diagnostic performantes. D’ores et déjà, le séquençage des amplicons obtenus à partir de souches de références et de quelques souches de terrain, permet après alignement et traitement des données, de classer les virus en fonction de leur sérotype ce qui constitue dorénavant un outil moléculaire de diagnostic pour les Entérovirus et ouvre la voie vers la mise en évidence d’éventuelles souches nouvelles.

1.5. Caractérisation d’une souche épidémique d’entérovirus (Francis DELPEYROUX, Andréa SZENDROI, Valérie CARO, Sophie GUILLOT, Radu CRAINIC) Nous avons abordé, en collaboration avec le Centre National d’Epidémiologie de Budapest, la caractérisation d’une souche d’Echovirus 11 (EV 11) isolée en Hongrie en 1989 à la suite d’une épidémie (fièvre, vomissements, diarrhée et parfois pneumonie) ayant affecté 388 patients et essentiellement des nouveau-nés. Cette souche a entraîné la mort de 13 nourrissons à la suite de symptômes hémorragiques, dus probablement à des atteintes cardiaques et hépatiques. Le génome de cette souche a été séquencé dans différentes régions du génome et comparé à celui de souches d’EV 11 isolées dans différents pays européens dans des périodes voisines et à celui de souches d’entérovirus connus. La souche épidémique apparaît proche de certaines des souches d’EV 11 roumaines, russes et finnoises mais par contre plus éloignée d’autres souches européennes et surtout de la souche princeps (Gregory). D’autre part, le séquençage de la région 5’non-codante ou de la région codant pour la polymérase met en évidence des similitudes avec des souches d’Echovirus 9 humain et de virus porcin SVDV suggérant que la recombinaison intra spécifique puisse être un facteur d’évolution des entérovirus.

2. RECHERCHES SUR LE VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC)

2.1. Introduction
L’infection par le virus de l’hépatite C représente un des problèmes majeurs de santé publique en France et dans le monde. L’évolution fréquente de la maladie vers la chronicité (80%) est à l’origine du développement de la cirrhose hépatique et du cancer primitif du foie. Le virus de l’hépatite C est un Flavivirus enveloppé, à ARN monocaténaire de 9 kb de polarité positive, composé de 2 régions non-codantes et une seule phase de lecture ouverte codant pour une polyprotéine de 3000 acides aminés. La polyprotéine de l’HCV est clivée par les protéases cellulaires et virales en 10 protéines : la protéine de la capside, 2 protéines d’enveloppe virale E1 et E2 et 7 protéines non-structurales essentielles, pour la réplication et la morphogenèse du virus. Malgré le clonage, le séquençage du génome viral et l’analyse des fonctions des ses protéines in vitro, les propriétés biologiques du VHC demeurent inconnues. Le virion n’a pas été isolé, ni caractérisé. La composition polypeptidique, la structure antigénique, et le nombre de sérotypes potentiels du VHC restent indéterminés. L’identification du virus ou de ses composants dans le sérum est basée sur la détection du génome viral par RT-PCR et il n’existe pas de tests immunologiques pour rechercher des antigènes viraux dans le sérum. L'absence de système de culture cellulaire fiable et efficace permettant la réplication du virus in vitro rend difficile l’identification des anticorps neutralisants et protecteurs. L’infection par le VHC conduit souvent à la persistance virale malgré une réponse immunitaire dirigée contre les protéines structurales et non structurales du virus.. La réponse anti-VHC est probablement inefficace à cause d’une fréquence élevée de mutations qui maintiennent le virus sous forme de « quasi-espèces » virales au cours de l’infection. L’existence d’un modèle unique (le chimpanzé) rend difficile l’étude de la physiopathologie de l’infection. La préparation d’un vaccin contre l’hépatite C, objectif prioritaire, se heurte à ces nombreuses difficultés. Ainsi, la connaissance de la structure antigénique du VHC et des épitopes conservés dans différents génotypes du virus nous paraît essentielle au développement futur du vaccin contre l’hépatite C. D’autre part la mise au point des méthodes de détection immunologique du virus pourrait permettre de développer de nouveaux tests pour le diagnostic de l’infection par le VHC.

2.2. Analyse de la structure antigénique du virus de l’hépatite C (Agata BUDKOWSKA, avec Patrick MAILLARD et Jadwiga NITKIEWICZ) Les principaux objectifs consistent à : purifier le virus à partir de sérum, déterminer sa structure antigénique, identifier les épitopes conservés pour les différents génotypes. En procédant à un fractionnement de plasma de sujets infectés par le VHC par centrifugation en équilibre en gradient de chlorure de césium nous avons pu isoler la fraction principale de l’ARN viral détecté RT-PCR à la densité de 1,06 - 1,08 g/ml. L’analyse immunologique de cette fraction, pouvant contenir des virions, n’a pas permis la détection des antigènes viraux ni par les anticorps monoclonaux anti-enveloppe ni par des anticorps anti-protéine de capside. Il est possible que les épitopes viraux natifs, mêmes si présents, soit inaccessibles aux anticorps à cause de l’association des virions du VHC éventuellement présents avec des lipoprotéines, des immunoglobulines ou d’autres composants du sérum. Aussi, des anticorps préparés contre des protéines recombinantes ou les peptides de synthèse peuvent ne pas reconnaître les épitopes conformationnels du virion. L’analyse immunologique du gradient nous a permit de détecter un antigène de la capside du VHC à la densité de 1.28 – 1.32 g/ml. L’antigène de la capside est le premier antigène du VHC identifiée dans le sérum de porteurs de ce virus. La méthode de détection de l’antigène de la capside du VHC a fait l’objet d’un dépôt de brevet et pourrait être appliquée au diagnostic de l’hépatite C. La présence simultanée de l’antigène de la capside du VHC, de l’ARN viral et des immunoglobulines humaines de classe G et M nous fait croire qu’il pourrait s’agir de nucléocapsides virales complexées avec des IgG et IgM. Tout en cherchant des arguments en faveur de cette hypothèse, nous étudions actuellement Les structures portant l’antigène de capside et la signification clinique de leur présence dans le sérum sont en cours d’étude (en collaboration avec les cliniciens de l’Hôpital Beaujon P. MARCELLIN ET M. MARTINOT). Nous étudions également la nature de l’association des différentes structures virales présentes dans le sérum avec des anticorps anti-HCV, des lipoprotéines et autres composants du sérum. Ces associations pouvaient jouer un rôle dans la physiopathologie de l’infection, la persistance virale et dans l’interaction du virus avec la cellule.

2.3. Développement des outils pour la détection immunologique du VHC. (Agata BUDKOWSKA, avec Patrick MAILLARD et Jadwiga NITKIEWICZ) Les anticorps monoclonaux anti-VHC actuellement disponibles ont été obtenus par immunisation avec des protéines recombinantes ou avec des peptides de synthèse. La réactivité de ces anticorps avec le virus complet n’a jamais été démontrée. Un des objectifs de notre travail consiste à développer des outils (nouveaux anticorps monoclonaux et tests diagnostiques) pour la détection et l’identification immunologique du virus dans le sérum et les tissus infectés. Des anticorps monoclonaux ont été également obtenus par immunisation avec l’antigène de la natif isolé à partir de sérum de sujets infectés. L’utilisation de ces anticorps a permis de localiser l’antigène de la capside dans le cytoplasme des hépatocytes de chimpanzé, au cours de l’infection expérimentale (en collaboration avec K. KRAWCZYNSKI CDC, Atlanta). Une étude similaire a permis d’identifier cet antigène dans le foie et des tissus des patients infectés par le VHC (en collaboration avec l’équipe de A. NOWOSLAWSKI de l’Institut d’Hygiène de Varsovie).

2.4. Recherche de la recombinaison génétique naturelle du VHC (Patrick MAILLARD, Agata BUDKOWSKA et Radu CRAINIC) Le génome viral est sujet à de grandes variations génétiques et au moins six génotypes différents du virus ont été jusqu'à présent identifiés. La variabilité génétique concerne toutes les régions du génome et se manifeste chez un individu infecté par la présence de « quasi espèces » du virus qui évoluent au cours de l’infection. Une région hypervariable est localisée dans la séquence codant pour la protéine d’enveloppe portant les épitopes potentiellement neutralisants. Les variations génomiques pourraient avoir une incidence sur la structure antigénique du virus et sur la sévérité de la maladie.

Dans les mécanismes conduisant à la variabilité génétique la recombinaison est un phénomène connu pour les virus à RNA de polarité positive. C’est la raison pour laquelle une des vocations du groupe d'étude que nous avons crée avec des laboratoires du Réseau International des l’Instituts Pasteur que nous avons créé sera l’étude de l’existence d’une recombinaison pour le VHC. Ce phénomène pourrait jouer un rôle dans l’évolution naturelle du VHC, la persistance virale et la résistance aux traitement anti-viral.

3. RECHERCHE APPLIQUEE ET ACTIVITE DE SUPPORT A LA SANTE PUBLIQUE

Le Centre Collaborateur OMS pour la Recherche et la Référence sur la Poliomyélite (Radu CRAINIC – directeur, Sophie GUILLOT – directeur adjoint) dédie son activité au programme OMS pour l’éradication globale de la poliomyélite. Dans ce cadre, nous avons créé et nous coordonnons un Réseau International de Laboratoires Polio basé sur le Réseau international des Instituts pasteur et instituts Associés (RIIP). Actuellement, les laboratoires de ce réseau on été intégrés au réseau mondial de Réseau Mondial des Laboratoires Polio (LabNet Polio) de l'OMS, chargé de la surveillance de la poliomyélite et base technologique de la certification de l’éradication. Ce secteur francophone du réseau mondial est basé dans sa plus grande partie sur le RIIP. En tant que Laboratoire membre du LabNet Polio de l'OMS, notre laboratoire assure d’une part les responsabilités de Laboratoire Polio Spécialisé (un des 6 du globe, à coté de CDC Atlanta, KTL Helsinki, RIVM Bilthoven, NIBSC Londres et NIID Tokyo), avec des missions de développement méthodologique, de formation et d'expertise et, d’autre part, nous assurons les charges de Laboratoire Polio Régional dans le réseau européen. Nous assumons enfin la charge de Centre Collaborateur OMS pour la Standardisation des Vaccins Viraux. Doté d'une compétence virologique et d'une technologie de pointe en virologie acquise par les études sur la poliomyélite, il paraît dorénavant souhaitable que chacun des laboratoires du Réseau International des Instituts Pasteur et Instituts Associés envisage d’élargir ses activités. Dans ce but là, nous animons et coordonnons au sein du "Groupe d’Etude des Entérovirus du RIIP" des activités de recherche sur la circulation des souches du VPO et sur la surveillance des entérovirus non polio. Les projet de recherche en collaboration internationale Inco-Copernicus que nous coordonnons sur le poliovirus (Radu CRAINIC) et sur le VHC (Agata BUDKOWSKA et Radu CRAINIC), financé par la Commission Européenne en 1996 et, respectivement, en 1999 suivent leur cours. Avec 11 autres laboratoires du RIIP nous avons récemment crée et nous coordonnons un Groupe d'Etude de l'Hépatite C. Il s'est proposé de développer une méthodologie simplifiée et originale de génotypage du VHC. En ciblant simultanément deux régions distantes du génome viral, nous allons pouvoir chercher les recombinants génétiques naturels, encore non démontrés, du virus.

Personnel de l'unité

Chercheurs de l'unité

BUDKOWSKA Agata, chef de laboratoire, IP CRAINIC Radu, chef de laboratoire, IP
DELPEYROUX Francis, directeur de recherche, INSERM

Stagiaires de l'unité

CARO Valérie, thèse
CUERVO Nancy, thèse
DAHOUROU George, stagiaire de recherche, thèse en co-tutelle GRAUDENS Esther, stagiaire de recherche NITKIEWICZ Jadwiga*, stagiaire de recherche, UE OPRISAN Gabriela, stagiaire de recherche, , RIIP, UE ROMANENKOVA Natalia, stagiaire de recherche, RIIP, RP-OMS SAMOILOVICI Elena, stagiaire de recherche, RIIP, RP-OMS , UE SEGHIER Mohamed, stagiaire de recherche, RIIP, RP-OMS STCHESLENOK Elena, stagiaire de recherche, RIIP, UE SZENDROI Andrea*, stagiaire de recherche, RP-OMS , UE


*présent au laboratoire au 15 mai 1999 ; RIIP : Réseau International des Instituts Pasteur ; RP-OMS : Réseau LabNet Polio OMS; UE : Contrat Union Européenne

Autre personnel de l'unité

BALANANT Jean, IP
GUILLOT Sophie, IP
GUIOT Colette, IP
MAILLARD Patrick, IP

Publications de l'unité

SAWYER L A. WOOD D. FERGUSON M. CRAINIC R. BEUVERY E C. MCINNIS J. ALBRECHT P. Potency of wild-type or sabin trivalent inactivated poliovirus vaccine, by enzyme-linked immunosorbent assay using monoclonal antibiotics specific for each antigenic site. Biologicals. 25(3):299-306, 1997

BUDKOWSKA A. MAILLARD P. THERET N. GROH F. POSSEHL C. TOPILKO A. Crainic R. Activation of the envelope proteins by a metalloproteinase enables attachment and entry of the hepatitis B virus into T-lymphocyte. Virology. 237(1):10-22, 1997

TRIKI H. ABDALLAH M V. BEN AISSA R. BOURATBINE A. BEN ALI KACEM M. BOURAOUI S. KOUBAA C. ZOUARI S. MOHSNI E. CRAINIC R. DELLAGI K. Influence of host related factors on the antibody response to trivalent oral polio vaccine in Tunisian infants. Clinical Trial. Journal Article. Vaccine. 15(10):1123-9, 1997

GEORGESCU MM. BALANANT J. MACADAM A. OTELEA D. COMBIESCU M. AUBERT-COMBIESCU A A. CRAINIC R. DELPEYROUX F. Evolution of the Sabin type 1 poliovirus in humans: characterization of strains isolated from patients with vaccine-associated paralytic poliomyelitis. Journal of Virology. 71(10):7758-68, 1997

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BUDKOWSKA A., P. MAILLARD, N. THERET, F. GROH AND R. CRAINIC. Early events in the HBV and HCV infection of the cell. Hepatologia Polska, 1998, 5 : 25-30

97329106
97410260
97414199
97456547
97467282
97158581
97170879
98008975
98189492
98312955

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