Institut Pasteur Rapport d'activité de l'unité Immunite Cellulaire Antivirale

Institut Pasteur


Responsable : LEMONNIER François (flemonn@pasteur.fr)

Résumé du rapport

L'activité du laboratoire vise, par différentes approches, dont la création de modèles murins génétiquement modifiés (souris dépourvues sélectivement ou globalement de molécules H-2 de classe I, souris transgéniques HLA de classe I)
a) à l'étude des mécanismes fondamentaux d'éducation, de mobilisation périphérique et de maintien des lymphocytes T cytolytiques, b) à l'étude de mécanismes régulant l'activité "Natural Killer", c) à l'identification de peptides viraux et tumoraux présentés par les molécules de classe I aux lymphocytes cytotoxiques, à l'évaluation et optimisation de leur potentiel vaccinal ou,
d) inversement, à l'évaluation de leur potentiel autoagressif

Abstract

The work of the laboratory aims, using different approaches, especially the production of genetically modified strains of mice (knock-out mice lacking selectively or globally H-2 class I molecules, HLA class I transgenic mice) at a) the analysis of the mechanisms involved in the education, the peripheral mobilization and the long term maintenance of cytolytic T lymphocytes, b) the analysis of the mechanisms controling NK cell activation, c) the identification of viral or tumoral peptides presented to cytolytic T lymphocytes and the evaluation and optimization of their vaccine potential and d) finally, the evaluation of the auto agressive potential of the cytolytic T lymphocytes stimulated during HTLV-1 infection.

Texte du rapport

Sélection positive, mobilisation périphérique et maintien (mémoire) des lymphocytes T cytolytiques.
(B. Pérarnau)

L'absence de tout ou partie des molécules de classe Ia (K, D, L) et Ib (Qa, Tl, M) entraîne une réduction modeste (D), substantielle (K), profonde mais incomplète (K, D, L) totale (K, D, L, Qa Tl, M) de la sélection positive thymique des lymphocytes CD8+. Ces répertoires amputés, mais diversifiés (en termes de Vß), suffisent au développement de réponses vis à vis d'agents pathogènes, avec émergence de réponses habituellement masquées, ce qui illustre la redondance fonctionnelle des effecteurs cytolytiques. Semblablement, des molécules de classe I irrelevantes en termes de présentation d'un antigène donné, suffisent, en l'absence de cet antigène, au maintien des lymphocytes mémoire.

Contrôle de l'activité "Natural Killer" par les différentes molécules d'histocompatibilité de classe I de la souris. (B. Pérarnau)

L'absence d'une molécule de classe Ia (K ou D) suffit au rejet de greffe de moelle osseuse, pas celle des molécules de classe Ib. L'identification du ligand inhibiteur correspondant à la molécule H-2Db est en cours.

Répertoires lymphocytaires T CD4+ et CD8+ de patients infectés par le rétrovirus HTLV-I.
(M. Cochet)

Les répertoires périphériques de patients infectés par HTLV-I sont analysés par la technique immunoscope. Il apparaît que les profils Vß des lymphocytes CD4+ sont normaux chez tous les patients, que l'infection soit cliniquement latente ou s'accompagne de troubles paraparésiques. Par contre, d'importantes perturbations des profils Vß CD8+ spécifiques des antigènes viraux sont observées au cours de cette infection.

Réponses cytolytiques lymphocytaires T anti-leucémiques. (P. Langlade-Demoyen)

Les séquences peptidiques jonctionnelles de leucémies aiguës lymphoblastiques (avec translocation 12, 21) et de leucémies myéloïdes (avec translocation Philadelphie) sont présentées par certaines formes alléliques de molécules HLA de classe I et induisent spontanément, chez certains patients, des réponses cytolytiques spécifiques des cellules tumorales. Ces réponses peuvent être induites in vitro à partir de lymphocytes humains de donneurs sains et, in vivo, chez des souris transgéniques. Dans ce dernier modèle, une étude comparative, de différentes stratégies vaccinales est en cours.

Potentiel vaccinal de peptides épitopiques viraux et tumoraux présentés aux lymphocytes cytolytiques par la molécule HLA-A2.1 (P. Langlade-Demoyen)

Le potentiel vaccinal de l'ensemble des peptides, dérivés du VIH-1 ou de tumeurs humaines (particulièrement de mélanomes) et dont la présentation par la molécule HLA-A2.1 a été établie, est évalué comparativement à l'aide de souris génétiquement modifiées n'exprimant, en termes de molécules d'histocompatibilité de classe I, que HLA-A2.1. Ces animaux permettent d'établir une hiérarchie de ces épitopes, de sélectionner les plus immunogènes, d'optimiser leur immunogénicité, d'optimiser leur immunogénicité, de comparer différentes stratégies vaccinales, et de documenter à l'aide de construction phériphérique la possibilité d'induire chez un même organisme des réponses contre des antigènes différents.

MOTS CLES : Souris transgéniques / recombinantes négatives, cytotoxicité lymphocytaire; histocompatibilité H-2/HLA; immunothérapie; cancer; rétrovirus.

Personnel de l'unité

Secrétariat de l'unité

SAUZET Nicole, IP

Chercheurs de l'unité

COCHET Madeleine, CNRS
LANGLADE-DEMOYEN Pierre, IP
PERARNAU Béatrice, INSERM

Stagiaires de l'unité

FIRAT Hüseyin, Docteur en Médecine, thèse GRIGORIADOU Kalliopi, DEA
PASCOLO Steve, thèse
URETA-VIDAL Abel, thèse
YOTNDA Patricia, thèse

Autre personnel de l'unité

GARCIA Zacarias, INSERM
GARCIA-PONS François, IP

Publications de l'unité

98143758
98256369
98330473
98372762
98445398

Articles ne figurant pas dans la base Medline :

Ureta-Vidal A. et F. Lemonnier. 1998. Bases immunologiques des stratégies vaccinales antivirales. Virologie. Numéro spécial 2 : 7-15.

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