Epidémiologie des Maladies Emergentes : Projets

L’unité de recherche et d’expertise en épidémiologie des maladies émergentes a été créée le 1er juillet 2001 à l’Institut Pasteur (IP) de Paris. Les principaux projets de l’unité au cours des cinq dernières années ont concerné l’épidémiologie et le traitement des virus des hépatites virales B et C en Egypte et au Sénégal, la prise en charge des patients infectés par le virus du SIDA en Afrique et en Asie, la prévention de la réémergence du SRAS en Chine, l’épidémiologie et l’histoire naturelle de la dengue, le diagnostic étiologique par bandelettes des dysenteries de l’enfant, et plus récemment l’épidémiologie de nouvelles formes d’encéphalites aiguës pédiatriques au Nord-Vietnam, encéphalites dues à un agent pathogène non encore identifié.

HEPATITES VIRALES : Epidémiologie et traitement des infections liées au virus de l’hépatite C (VHC) en Egypte (Coordinateur Scientifique : Arnaud Fontanet, IP, et Mostafa K Mohamed, Université de Ain Shams)

Financement : Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites Virales, Wellcome Trust et Commission Européenne

L’Égypte est le pays où la prévalence de l’infection par le VHC est la plus élevée au monde, atteignant 45% chez les plus de 40 ans en zone rurale. Le nombre de personnes infectées par le VHC a été estimé à huit millions en 1999 (Ministère de la Santé Égyptien). L’origine d’une telle épidémie est attribuée au traitement de masse de la bilharziose par injections intraveineuses dans les années 1960-1982.

Du fait de l’histoire naturelle très prolongée de l’infection par le VHC, nous avons orienté notre programme de recherche autour de deux moments clefs de l’infection :
La phase aiguë (ictère deux mois après l’infection), chez des patients recrutés au sein des « Fever Hospitals » du Caire, nous permettant d’étudier les circonstances de l’acquisition de l’infection (facteurs de risque de l’infection), les facteurs immunologiques et virologiques associés à la clairance virale spontanée (chez 40% des sujets), et l’efficacité d’un traitement court en phase aiguë chez les sujets n’ayant pas spontanément éliminé le virus lors des six premiers mois de l’infection.
La phase chronique, au sein d’une cohorte recrutée en milieu rural (village de Zwyat Razin, delta du Nil). Cette cohorte nous a permis d’étudier la morbidité associée à l’infection chronique par le VHC, et les déterminants du regroupement intra-familial des cas. Chez les patients ayant une indication thérapeutique, nous avons testé sur le génotype 4 du virus circulant en Egypte l’efficacité de l’association interféron pégylé et ribavirine pendant 12 mois.
L ‘ensemble des résultats est ensuite utilisé dans des modèles mathématiques visant à estimer la morbidité et la mortalité à venir liée à l’épidémie de VHC.

Ce projet est construit autour d’un réseau multidisciplinaire qui regroupe 6 unités de recherche égyptiennes, et 11 françaises. Y collaborent entre autres des épidémiologistes, des cliniciens, des immunologistes, des virologues, des généticiens, des anthropologues, des économistes de la santé, des modélisateurs, et des anatomo-pathologistes. Il bénéficie localement en Egypte d’un fort soutien gouvernemental et a largement contribué au lancement du Programme National de Lutte Contre les Hépatites Virales en 2008.

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Description détaillée du programme de recherche
Stratégie nationale de lutte contre les hépatites virales en Egypte

SIDA : modélisation, épidémiologie, et prise en charge (Financement : SIDACTION, Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites Virales, Ministère des Affaires Etrangères Français)

Le SIDA est une thématique commune à l’ensemble des chercheurs de l’unité. Nous travaillons sur la modélisation de la transmission du virus dans les pays du Sud de l’Afrique, sur l’efficacité des vaccins du Programme Elargi de Vaccination chez les enfants infectés par le VIH, sur le diagnostic des infections opportunistes en Asie et en Afrique, et enfin sur l’efficacité des antirétroviraux chez les patients traités par Médecins Sans Frontières en Asie et en Afrique.

Modélisation de la transmission (Michel Garenne & Pauline Leclerc, IP, et Allan Matthews, Université du KwaZulu-Natal, Afrique du Sud)

De nombreux modèles permettent de simuler la progression de l’épidémie de SIDA dans les pays les plus touchés comme ceux du Sud de l’Afrique. Ce modèle de micro-simulation stochastique à deux sexes se distingue des précédents par une prise en compte, au-delà des paramètres démographiques et épidémiologiques classiques, des formations et dissolutions des unions stables (mariage) et temporaires (liaisons). Le modèle a été testé grâce aux données des Enquêtes Démographiques de Santé de la Zambie. Il a confirmé l’importance de la prostitution dans l’initiation de l’épidémie, et la part très élevée des transmissions au sein des couples stables une fois l’épidémie installée (Leclerc et coll., soumis). Ce modèle est maintenant prêt pour tester l’efficacité d’une grande variété d’interventions, comme le dépistage et traitement du VIH à large échelle, la généralisation de la circoncision masculine, ou l’impact d’un traitement généralisé, voire d‘un vaccin, contre les infections à herpes simplex virus 2.

Publications

Efficacité des vaccins du Programme Elargi de Vaccination chez les enfants infectés par le VIH (Laurence Baril, IP Paris, Mathurin Tejiokem, CPC Yaouné, I Gouandjika, IP de Bangui)

Cette étude menée en collaboration avec les Instituts du Réseau des IP au Cameroun et en République Centrafricaine a montré que la réponse immunitaire des enfants infectés par le VIH était de moins bonne qualité comparée à celle des enfants non infectés, notamment pour le vaccin contre la rougeole (Tejiokem et coll., PLoS ONE, 2007). Cette étude souligne l’importance des doses de rappel pour ces vaccins, notamment chez les enfants infectés par le VIH.

Publications

Diagnostic des infections opportunistes chez les patients infectés par le VIH et algorithmes de prise en charge dans les pays du Sud (M. Vray, Y. Madec et A. Fontanet, IP Paris, et IP de Dakar, Bangui, Phnom Penh et Ho Chi Minh)

Le diagnostic des infections opportunistes chez les patients infectés par le VIH en Asie et en Afrique a fait l’objet de plusieurs travaux de recherche impliquant les Instituts du Réseau des IP, et notamment ceux de Dakar, Bangui, Phnom Penh et Ho Chi Minh. Parmi les infections pulmonaires autres que la tuberculose, les pneumopathies à P.carinii ont été fréquemment retrouvées en Asie, mais très rarement en Afrique (Vray et coll., AIDS, 2008). Un algorithme permettant de différentier les pneumocystoses des tuberculoses sur des signes cliniques simples a été développé (Le Minor et coll., J AIDS, 2008). La valeur diagnostique du dépistage des antigènes cryptococciques sériques a été démontrée chez les patients très immunodéprimés au Cambodge (Micol et coll. J AIDS, 2007), et la prévalence très élevée des infections à cytomégalovirus non diagnostiquées à été également mise en évidence dans la même population de patients (Micol et coll., soumis).

Publications

Efficacité des traitements antirétroviraux des programmes de Médecins Sans Frontières (MSF) en Asie et en Afrique (Yoann Madec et Arnaud Fontanet, IP)

Au travers d’une collaboration avec MSF, nous avons pu établir l’efficacité des programmes antirétroviraux utilisés au sein de populations très immunodéprimées au Cambodge (médiane des lymphocytes CD4+ à 20/μl). En effet, la mortalité à 2 ans de 1735 patients traités par HAART n’était pas différente de celle observée dans les pays occidentaux une fois les taux de CD4 pris en compte (Madec et coll. AIDS, 2007). Nous travaillons également sur l’identification de marqueurs de suivi des patients autres que la charge virale et les taux de lymphocytes CD4+, difficiles à obtenir dans les régions les plus reculées où les antirétroviraux ont maintenant été introduits. Ainsi, sur les cohortes MSF du Cambodge (n = 2451) et du Kenya (n = 2618), nous avons pu montrer que l’absence de prise de poids supérieure à 5% du poids initial après 3 mois d’antirétroviraux était associée à une mortalité 6 fois supérieure comparée aux patients ayant récupéré 10% de leur poids initial (Madec et coll. soumis).

Publications

ENCEPHALITES AIGUES : Identification du virus associé aux encéphalites aiguës pédiatriques de la province de Bac Giang au Nord-Vietnam (Coordinateur Scientifique : Arnaud Fontanet, IP Paris et Phan Thi Nga, NIHE, Hanoï)

Financement : ANR 08 MIE 003, IMEA, BNP Paribas

Dans la province de Bac Giang, au Nord du Vietnam, des épidémies saisonnières d’encéphalites aigues autres que l’encéphalite japonaise surviennent chaque année depuis 1999, chez des enfants âgés de 3 à 8 ans, avec un pic épidémique entre les mois de mai et juillet. De 60 à 120 enfants ont été adressés à l’hôpital de Bac Giang à chaque saison épidémique et la mortalité serait d’environ 30%. Les premières analyses suggèrent la participation d’un virus encore non identifié à l’origine de ces épidémies. L’objectif du projet est d’isoler le virus, en faire la caractérisation, développer les outils diagnostiques qui faciliteront la prise en charge des cas cliniques et permettront de mener les études épidémiologiques nécessaires à l’identification du réservoir animal et des vecteurs impliqués dans la transmission du virus afin de mieux en assurer la prévention. Les collaborateurs du projet sont les équipes de virologie, entomologie, et épidémiologie du National Institute of Hygiene and Epidemiology à Hanoï (membre du Réseau International des Instituts Pasteur), et les équipes de virologie (JC Manuguerra, A Gessain), immunologie (M Albert) et épidémiologie (A Fontanet) de l’Institut Pasteur de Paris.

ULCERE DE BURULI : Etude de la transmission de Mycobacterium ulcerans et de son expansion en Afrique Centrale (Jordi Landier, Arnaud Fontanet)

Financement : Fondation Raoul Follereau, Fondation Sanofi-Espoir, ANR

Les vingt dernières années ont vu l’émergence ou la redécouverte de l’ulcère de Buruli, une maladie caractérisée par des lésions cutanées ulcératives délabrantes, qui occasionnent de fréquentes incapacités. Elle est due à l’infection par une mycobactérie, Mycobacterium ulcerans, dont le mode de transmission n’a pas encore été parfaitement élucidé mais qui apparait étroitement liée aux environnements aquatiques marécageux.

Plusieurs axes de recherches sont développés : compréhension des conditions favorisant la présence et le maintien de M. ulcerans dans les écosystèmes aquatiques, identification d’insectes potentiellement impliqués dans la transmission, identification des facteurs de risque d’exposition à M. ulcerans chez les populations vivant en zone endémique. L’objectif général du projet est de comprendre les mécanismes de la transmission de M. ulcerans et d’examiner les liens entre les foyers endémiques et les changements environnementaux auxquels pourrait être liée l’émergence de l’ulcère de Buruli.

Les travaux sont principalement menés au Cameroun. Les principaux collaborateurs du projet sont les équipes de S. Eyangoh (Mycbactériologie, Centre Pasteur du Cameroun et Jeune Equipe Associée IRD), de L. Marsollier (Biologie, CHU d’Angers) et d’A. Fontanet (Epidémiologie, IP Paris).

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PROJETS RECEMMENT TERMINES

Projet EPISARS : Prévention de la réémergence du SRAS (Coordinateur Scientifique : Arnaud Fontanet, IP, et HU Zhihong, Wuhan Institute, Chine)

Financement : Commission Européenne et Ministère des Affaires Etrangères

Ce projet impliquant 10 équipes de recherche européennes, et 8 chinoises, a contribué à l’identification du réservoir animal du coronavirus du SRAS, la chauve-souris (Li et coll., Science, 2005), et à la confirmation du rôle joué par les civettes comme hôte intermédiaire responsable du passage du virus vers l’homme (Song et coll., PNAS, 2005). Le projet a fait l’objet de 35 publications dans des revues internationales à comité de lecture.

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DENFRAME : ‘Innovative Diagnostic Tools and therapeutic approaches for dengue disease'. (Coordination: L Baril et P Despres)

La dengue est une pathologie virale à transmission vectorielle (Aedes) présente en milieu tropical. L’OMS estime le nombre de cas annuel autour de 100 millions et environ 50000 décès. Ce projet DENFRAME est financé par la CE (FP6-2003-INCO-DEV2) pour 3 années (Nov 2005-Oct 2008). Treize institutions sont impliquées dont 5 institutions du RIIP (IP Paris, IP Ho Chi Minh Ville, IP Cambodge, Centre Pasteur de Hong Kong et IP de la Guyane). La mise en place d’une étude clinique incluant les familles de patients ayant une dengue prouvée est en cours dans 4 pays (Cambodge, Vietnam, Brésil et Guyane). L’objectif est de connaître le profil immunologique, en particulier l’immunité innée, des personnes ayant une dengue symptomatique et des personnes infectées mais peu ou pas symptomatiques afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques qui conduisent à des formes hémorragiques létales. Le projet a également un versant qui concerne l’amélioration des outils du diagnostic virologique et une approche de développement thérapeutique antivirale.

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Essai randomisé de traitement de l'hépatite chronique B au Sénégal (Coordination : M. Vray et P.S. Mbaye)

L’infection par l’hépatite B est un problème majeur de santé publique au Sénégal avec une prévalence de sujets porteurs de l’AgHBs supérieure à 15 %. Le but du projet est d’évaluer une stratégie thérapeutique pragmatique applicable au Sénégal ou autres PED pour les patients relevant d’un traitement. L’objectif d’HEPADAK 2, étude randomisée, sans insu, est d’évaluer l’efficacité d’une stratégie thérapeutique associant LAM et vaccin thérapeutique (12 injections Engerix B en intradermique sur 6 mois) sur le contrôle de la réplication virale chez des patients porteurs d’une infection HBV réplicative avec perturbation des transaminases par rapport à un groupe sous Lamivudine seule. Les patients seront ensuite traités pendant une période de 1 an et suivis une année supplémentaire sans traitement dans le cadre du protocole puis pris en charge dans le cadre du programme national. Ce projet se fait en étroite collaboration avec l’Institut Pasteur de Dakar, et est financé par l’ANRS. L’étude a démarré en septembre 2005.

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