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Résumé des activités du département (rédaction fin 2006)

Le département analyse les interactions entre les agents infectieux, quels qu'ils soient, et leurs cibles – cellules et tissus, à toutes les étapes de l'infection. Plusieurs équipent se focalisent sur un agent infectieux particulier. D'autres s'attachent à la connaissance intime de la cellule, indépendamment de tout contexte infectieux.

L'infection en 4 dimensions

Lorsqu’un pathogène rencontre une cellule, celle ci est souvent prise de cours. Le pathogène adhère sur sa surface et éventuellemententre. L’infection commence. Rapidement, la cellule réagit par des mécanismes directs plus ou moins efficaces de destruction de l’agent pathogène soit par des mécanismes plus sophistiqués d’alarme. Elle envoie au noyau de la cellule une série de signaux qui vont reprogrammer l’expression génétique et mettre en place une lutte programmée contre l’envahisseur. On assiste d’abord à l’arrivée sur le site d’infection de cellules tueuses attirées par des signaux envoyés. C’est l’inflammation. Pendant ce temps, l’agent pathogène se propage dans les tissus et les organes. C’est cette lutte que le département essaie d’analyser de façon spatio-temporelle en s’appuyant sur les plateforme d’imagerie dynamique et de microscopie électronique.

Les cellules étudiées sont les premières cellules rencontrées par les agents infectieux : les cellules du tractus intestinal ou des poumons. Ces cellules bien que ne faisant pas partie à proprement parler du système immunitaire sont essentielles à la mise en place d’une réaction immunitaire efficace.

Des bactéries modèles

Certaines bactéries plus faciles à étudier que d’autres constituent des modèles pour comprendre des phénomènes fondamentaux. Listeria monocytogenes et Shigella flexneri sont des modèles de bactéries intracellulaires responsables de maladies intestinales. 

 Shigella flexneri , responsable de la dysenterie bacillaire, fait des ravages chez les jeunes enfants. La maladie commence par l’invasion des cellules intestinales. Des chercheurs du département s’intéressent à diverses facettes de l’infection et ont en particulier montré comment les cellules sentent l’arrivée de cette bactérie et déclenchent des signaux d’alarme. Ils ont aussi montré comment la bactérie module la réponse inflammatoire pour assurer sa survie. Ces travaux se matérialisent par des essais cliniques d’un candidat-vaccin contre Shigella. 

 Une équipe se penche sur les mécanismes de pénétration des cellules par Listeria, qui est responsable d’infections alimentaires mortelles dans 30 % des cas. Listeria traverse la barrière intestinale et aussi les barrières fœto-placentaire et neuro-méningée. Cette équipe du département, qui utilise les informations venant du génome pour identifer les facteurs de virulence de la bactérie, a récemment mis en évidence un nouveau mécanisme utilisé par les bactéries pour échapper au mode de défense général (inné) des cellules. 

Le déroulement de l’infection est aussi analysé dans des modèles animaux. Une grande avancée avait été réalisée en créant un modèle animal particulièrement adapté à l’étude de la listeriose: des souris transgéniques exprimant un récepteur humain et que l’on peut infecter par voie orale. L’infection est maintenant observée chez l’animal vivant par bioluminescence et en quatre dimensions !

D'autres agents infectieux : des problèmes de santé publique importants

Des chercheurs du département étudient l’infection par Chlamydia. Ces bactéries sont responsables de maladies sexuellement transmises, de cécités, d’infections pulmonaires et pourraient être impliquées dans l’athérosclérose mais elles ne peuvent pas être facilement cultivées. Les études sur ces bactéries profitent des concepts établis sur les bactéries modèles. 

Les prions
sont responsables d’encéphalopathies spongiformes transmissibles, dont la maladie de la vache folle, la tremblante du mouton ou la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’homme. Ils correspondent à la forme pathologique d’une protéine prion normale dont la fonction demeure mystérieuse. Comprendre le rôle de la proteine normale et la transformation de la protéine normale en prion infectieux. C’est ce que deux équipes s’efforcent d’élucider. 

Les amibes
sont des parasites responsables d’infections très graves dans les pays tropicaux. Ce sont des organismes très mobiles qui détruisent la muqueuse intestinale et se propagent jusqu’au foie. Une équipe du département s’intéresse à la motilité de ce parasite et à son rôle dans l’infection avec pour but ultime de pouvoir diagnostiquer facilement l’infection et la traiter.

La cellule objet d'étude

Comprendre une maladie, infectieuse ou non, passe par la compréhension des événements normaux qui se déroulent au niveau cellulaire. Les études faites dans le departement sont en général faites sur des cellules de mammifères, mais d’autres systèmes servent de modèles. Ainsi sont aussi étudiés un vers modèle appelé Caenorhabditis elegans et la levure Saccharomyces cerevisiæ

Plusieurs phénomènes cellulaires fondamentaux sont étudiés : 

L’endocytose.
Une équipe se focalise sur le mécanisme qui permet l’entrée de molécules ou particules dans la cellule. Ces travaux rejoignent plusieurs aspects étudiés dans le cas des agents infectieux. D’où l’utilisation d’approches communes ou d’outils communs.

Le noyau.
Au cœur de la cellule, cette structure intégre aussi tous les signaux que la cellule reçoit, en particulier au moment d’une agression infectieuse. 

Plusieurs groupes étudient son organisation, sa structure, l’expression des gènes qu’il renferme et le rôle de la localisation des gènes dans leur expression. Une équipe s’intéresse aussi à des perturbations affectant le noyau et son fonctionnement et intervenant dans la génèse de tumeurs. Cette équipe s’intéresse aussi à une modification des protéines nucléaires par la voie SUMO qui a des conséquences importantes dans l’oncogénése et le développement embryonnaire. 

La signalisation.
Une équipe travaille sur deux systèmes de signalisation qui reprogramment chacun l’expression génique, avec une cascade d’activation différente. Dans chaque cas une protéine clé atteint le noyau. Dans le système «  Notch », après un signal, une protéine de la surface de la cellule se fragmente avant de gagner le noyau et y réaliser son action. Dans le système appelé «  NF- k B  », la protéine est séquestrée dans le milieu intracellulaire par un inhibiteur. Dès qu’apparaît un signal, déclenché par l’arrivée de l’agent pathogène, l’inhibition est levée et la protéine, libérée, se dirige vers le noyau où elle intervient sur l’expression génique. Certaines altérations de la voie NF- k B correspondent à des maladies génétiques bien identifiées qui sont l’objet de coopération avec des médecins hospitaliers. 

La migration cellulaire.
Les cellules bougent au cours du dévelopement, lors d’une réponse inflammatoire ou pendant le dévelopement d’un cancer. Un groupe s’intéresse à la migration des cellules, en utilisant des astrocytes (cellules de cerveau de rats) qui servent de modèles. Ces cellules en culture forment un tapis que l’on peut « blesser », créant deux groupes séparés de cellules. La façon dont ces cellules se rejoignent, permet d’étudier le mouvement polarisé des cellules. Cette migration est étudiée à tous les niveaux : modifications du cytosquelette, molécules à la surface des cellules qui vont permettre le mouvement etc.

Le département BCI collabore
avec plusieurs départements, pour bénéficier de compétences en immunologie, en génomique ou en microbiologie.

Lui même apporte fréquemment aux collègues du campus son expertise originale en biologie cellulaire.