Dossiers de presse

Sida

Le sida a tué plus 3 millions de personnes en 2006 et d'après les dernières données (ONUSIDA, novembre 2006), on estime que près de 40 millions de personnes vivent avec le VIH à travers la planète. En 2006, 4,3 millions de personnes dont plus de 500 000 enfants ont été infectés. Aucun vaccin n'a encore vu le jour bien qu'une soixantaine d'essais cliniques aient été menés ces dernières années dans le monde pour tester quelque 30 candidats. A l'Institut Pasteur, où le VIH-1 a été découvert en 1983 (puis le VIH-2 en 1985), différentes voies de recherche sont explorées.


Un vaccin contre le VIH dérivé du vaccin contre la rougeole

Aujourd'hui, plus de 95% des personnes infectées par le VIH vivent dans les pays en développement. L'accès aux traitements étant limité dans ces pays pour des raisons économiques, la nécessité d'un vaccin peu coûteux et pouvant être largement distribué est plus que jamais d'actualité.

C'est dans cette optique que s'est développé à l'Institut Pasteur un projet visant à élaborer un vaccin anti-sida à partir du vaccin rougeole, de très bas prix, et largement distribué puisqu'il fait partie des campagnes de vaccination de l'OMS. Le vaccin contre la rougeole est constitué d'un virus vivant atténué, qui confère une très bonne immunité, protectrice à vie, après une seule injection. L'objectif est de faire un vaccin dit " recombinant ", c'est à dire d'introduire deux à trois gènes du VIH dans le génome du virus atténué de la rougeole. On dispose alors d'un vaccin mixte VIH-rougeole, les protéines du VIH étant exprimées dans les cellules infectées par le virus recombinant. Le vaccin rougeole a depuis longtemps prouvé son innocuité et son efficacité, ce qui laisse présumer qu'un vaccin rougeole recombinant devrait être aussi bien toléré et qu'il aurait également un bon pouvoir immunogène.
Beaucoup d'avantages donc, mais un inconvénient : un tel vaccin serait essentiellement à visée pédiatrique, la plupart des adultes étant déjà vaccinés contre la rougeole.

Ce projet, coordonné par Frédéric Tangy, Unité des Virus lents de l'Institut Pasteur, a bénéficié de plusieurs financements de l'ANRS, du National Institute of Health américain et de l'Institut Pasteur à travers deux programmes transversaux de recherche impliquant plusieurs équipes de l'Institut.

Les résultats obtenus chez la souris et chez le primate sont encourageants : des réponses humorales et cellulaires (anticorps et lymphocytes tueurs) sont induites contre les protéines du VIH après injection des candidats vaccins VIH-rougeole. Une expérience d'épreuve infectieuse a été réalisée chez le primate. Cette expérience consiste à tester le pouvoir protecteur d'un candidat vaccin rougeole recombinant (exprimant des protéines du VIH et de son analogue simien le SIV) contre une infection par un virus chimère SHIV (un virus simien SIV contenant une partie de l'information génétique du VIH). Des réponses immunes humorales et cellulaires contre le virus chimère SHIV ont été induites chez les primates vaccinés. Six mois après la vaccination, les animaux ont été infectés par le virus d'épreuve SHIV. Les résultats montrent chez 4 animaux vaccinés sur 6 une forte réduction de charge virale initiale au pic de primo-infection et surtout une très forte réponse mémoire contre les antigènes du SHIV. Ces études sur le primate sont actuellement prolongées pour observer si l'infection peut être contrôlée à long terme. Un candidat vaccin rougeole recombinant amélioré et capable d'induire de meilleurs anticorps a été testé chez la souris et devrait être testé à son tour chez le primate.

Les essais cliniques chez l'homme qui vont être réalisés en partenariat avec la société GlaxoSmithKline Biologicals dans le cadre d'un projet financé par l'Union Européenne vont permettre d'évaluer la tolérance et la sûreté d'un tel vaccin rougeole recombinant ainsi que sa capacité à induire des réponses immunes chez des adultes ayant une préimmunité ancienne contre la rougeole. Un premier essai devrait être lancé au St-George's Hospital Medical School de Londres (G-B) fin 2007.


Sélectionner de nouveaux candidats vaccins

Parallèlement, l'Unité d'Immunité Cellulaire Antivirale, dirigée par François Lemonnier, mène une recherche rationnelle pour trouver des fragments du VIH capables d'activer l'immunité cellulaire spécifique dirigée contre le virus, fragments qu'on nomme " épitopes ". La première étape vise à identifier des séquences du virus - épitopes potentiels - communes à un maximum de souches virales. On sait en effet qu'un des problèmes pour la mise au point d'un vaccin anti-VIH réside dans l'extrême variabilité du virus et qu'un des objectifs des chercheurs est de mettre au point des vaccins qui puissent protéger contre la majorité des virus circulants dans le monde. Cette recherche se fait à partir de banques de données informatisées, qui contiennent les séquences de tous les VIH caractérisés jusqu'à présent. Des logiciels de prédiction permettent ensuite d'identifier les épitopes : la présentation des épitopes au système immunitaire est dépendante des molécules de reconnaissance du soi (cellule normale) et du non-soi (cellule infectée par un virus) - les molécules " HLA " -, présentes à la surface des cellules du système immunitaire ; il s'agit donc de sélectionner des séquences du virus susceptibles de s'accrocher aux molécules HLA. Enfin, des méthodes mises au point dans l'unité permettent d'optimiser le pouvoir immunogène de certains épitopes, précisément en améliorant leur ancrage aux molécules HLA.


Des souris " humanisées " pour accélérer la recherche

Une fois repérés, ces candidats épitopes sont testés sur des souris dont le système immunitaire a été en partie " humanisé " (leurs molécules HLA présentatrices d'épitopes sont des molécules humaines). Les épitopes les plus immunogènes sont ainsi sélectionnés et l'objectif est de les assembler pour construire des polyépitopes (10 à 40 épitopes) afin de multiplier les chances d'activation du système immunitaire. Les chercheurs disposent déjà de candidats. L'un d'eux a été couplé à une protéine du virus de l'hépatite B (servant de vecteur) dans le but de faire un vaccin à ADN. Injecté dans le muscle de souris, ce candidat vaccin a induit des réponses cellulaires de longue durée contre la plupart des épitopes impliqués. Bien que les souris dites " humanisées " ne permettent pas d'évaluer le pouvoir protecteur des vaccins expérimentaux - les souris ne pouvant être infectées par le VIH - elles facilitent la sélection de candidats vaccins qui devraient être a priori immunogènes chez l'homme et pourraient faire l'objet d'essais cliniques.


Sur la piste du vecteur idéal

Différentes voies d'administration des polyépitopes vont être étudiées pour trouver la meilleure forme de vaccination possible. On vise notamment à faire porter les polyépitopes par des virus de la rougeole recombinants. Pour permettre de tester de tels candidats vaccins, les chercheurs pasteuriens ont récemment obtenus des souris doublement transgéniques infectables par le virus de la rougeole. Les candidats polyépitopes vont également être évalués avec d'autres vecteurs (lentivirus, etc.) chez la souris et chez le singe afin de trouver le vecteur optimal avant tout essai clinique éventuel chez l'homme.

Un vecteur mis au point par le groupe de Virologie Moléculaire et Vectorologie, dirigé par Pierre Charneau, semble particulièrement prometteur : il est dérivé d'une séquence du VIH-1 nommée "ADN flap" et normalement utilisé par le virus pour introduire son génome dans le noyau des cellules cibles (voir p.5). Ce fragment particulier d'ADN, auquel on peut coupler des antigènes d'intérêt vaccinal, peut être utilisé pour cibler les cellules du système immunitaire spécialisées dans l'initiation de la réponse immune, notamment les cellules présentatrices d'antigènes (cellules dendritiques). Un protocole optimisé de vaccination thérapeutique anti-VIH-1 est en cours, basé sur ce vecteur et les polyépitopes du virus cités plus haut. Ainsi, l'utilisation d'un système propre au VIH, inoffensif, pourrait être utilisé pour construire des vaccins contre l'infection par ce même virus… Les réponses immunitaires, et notamment cellulaires, obtenues avec ce nouveau type de vecteur sont d'une qualité jusqu'à présent inégalée en termes d'intensité, de diversité et de persistance. Ce vecteur est par ailleurs utilisé pour élaborer des vaccins contre d'autres types d'infections virales ainsi que des vaccins thérapeutiques contre les cancers.

Dans l'Unité de Génétique Mycobactérienne, le groupe de Nathalie Winter propose d'utiliser le B.C.G. comme vecteur d'antigènes du VIH. Grâce au modèle macaque que l'on peut infecter expérimentalement avec le virus de l'immunodéficience simien (SIV), elle a démontré que des souches de B.C.G. recombinantes exprimant des gènes du SIV induisaient chez les macaques une réponse de type lymphocyte T cytotoxique. Par contre la réponse anticorps et la réponse des lymphocytes T CD4 contre les antigènes vectorisés s'est avérée faible. Afin d'améliorer le vaccin, le laboratoire s'intéresse aux mécanismes aboutissant à la prise en charge des antigènes de BCG par la cellule dendritique, une cellule clé dans la mise en place de la réponse immunitaire. D'une part, les coopérations entre les cellules dendritiques et d'autres cellules inflammatoires que le BCG stimule efficacement sont étudiées. D'autre part, la capture et l'apprêtement des antigènes de BCG par les cellules dendritiques sont analysés en vue optimiser la présentation des antigènes du VIH. Ces recherches, soutenues par l'ANRS, devraient permettre de mettre au point de nouvelles souches vaccinales efficaces contre le SIDA et la tuberculose.


Rappelons qu’au-delà de l’élaboration de vaccins, plusieurs équipes de l’Institut Pasteur se consacrent à différents aspects de l’étude du VIH et de l’infection qu’il provoque. Des travaux plus fondamentaux que ceux évoqués ici peuvent eux aussi contribuer à faire avancer la recherche d’un vaccin anti-sida.

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Décembre 2005