Dossiers de presse

Cancers

L'Institut Pasteur fait partie du Cancéropôle Ile-de-France (avec l'Institut Gustave Roussy, l'Institut Curie, l'Institut Cochin, l'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris et l'Institut universitaire d'Hématologie). Une vingtaine d'équipes du campus pasteurien mènent des projets sur différents aspects relatifs aux cancers, coordonnées au sein d'un Comité Cancer présidé par Claude Leclerc.

L'un des obstacles majeurs de la lutte contre les cancers, principales causes de mortalité avec les maladies cardio-vasculaires dans les pays industrialisés, est que les tumeurs sont constituées de cellules de l'organisme, de cellules du "soi", devenues anarchiques. Il est donc difficile de détruire ces cellules tumorales sans affecter les cellules saines. Mais les progrès de l'oncologie ces dernières années ont permis la découverte de molécules présentes à la surface des cellules tumorales et absentes des cellules saines : les marqueurs tumoraux. Dès lors, il est devenu possible de considérer ces molécules comme des antigènes utilisables pour la vaccination et d'apprendre au système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules porteuses de ces antigènes. C'est le principe des vaccins "anti-cancers". Les premières applications commencent à poindre dans le domaine de la vaccination thérapeutique, et il devient envisageable d'élaborer pour l'avenir des vaccins à visée préventive pour les individus à risque (cancers familiaux). Une autre difficulté est que chaque type de cancer est caractérisé par un ou plusieurs marqueurs tumoraux (ou antigènes) donnés, et qu'il faut donc mettre au point des vaccins contre chaque type de cancer, voire dans le cas de certaines pathologies tumorales, des vaccins "à la carte" pour chaque malade. De récentes découvertes ont cependant permis de dégager des caractéristiques communes à différents types de cellules tumorales et certaines recherches permettent d'envisager la possibilité, à terme, de mettre au point des vaccins anti-tumoraux "universels"…


MAG : un candidat-vaccin totalement synthétique

L'équipe de Claude Leclerc de l'Unité de Biologie des Régulations Immunitaires et le groupe de Sylvie Bay de l'Unité de Chimie Organique ont élaboré un composé totalement synthétique qui protège les souris dans 70 à 90% des cas de l'apparition d'une tumeur, et qui, administré dans un but thérapeutique à des souris déjà atteintes, leur permet dans 80% des cas de rejeter la tumeur et de survivre à la maladie.

Ce composé, appelé MAG (Multiple Antigenic Glycopeptide), contient un antigène tumoral nommé Tn - fortement exprimé dans plusieurs types de cancers, notamment ceux du colon, du sein et du poumon -, associé à un peptide capable de stimuler les réponses immunitaires cellulaires, le tout porté par un squelette peptidique. De tels candidats vaccins synthétiques sont bien définis en terme de composition et de structure, ce qui est un critère de sécurité essentiel en vue d'une utilisation chez l'homme. Un MAG humanisé a montré son efficacité chez des souris humanisées. De plus, des essais menés chez le singe ont très récemment démontré la capacité de ce MAG "humanisé" à induire des réponses anticorps capables de reconnaître et de tuer des cellules tumorales humaines. Ces résultats permettent aujourd'hui d'envisager un essai clinique chez l'homme.


Sur la piste de vaccins thérapeutiques contre le mélanome...

La recherche de moyens de lutte efficaces contre le mélanome malin, qui touche environ 4500 individus par an en France et provoque plus d’un millier de décès, est un enjeu majeur.

Les équipe de Claude Leclerc, Chef de l’Unité de Biologie des Régulations Immunitaires, et de Daniel Ladant, Chef de l’Unité Postulante Biochimie des Interactions macromoléculaires ont construit un candidat-vaccin contre le mélanome à partir d’une toxine de la bactérie de la coqueluche (Bordetella pertussis). Cette toxine (adenylcyclase ou CyaA) a été détoxifiée et utilisée comme vecteur de peptides immunogènes (épitopes) caractéristiques du mélanome. Cette CyaA recombinante, administrée à des souris dont le système immunitaire a été en partie "humanisé", a permis d’induire des réponses immunitaires spécifiques puissantes et de longue durée. Les chercheurs ont de plus démontré que des cellules humaines spécialisées dans la présentation d’antigènes au système immunitaire (cellules dendritiques) présentaient efficacement à leur surface les épitopes d’intérêt. Ces recherches, menées en collaboration avec l’Institut Ludwig de Bruxelles, suggèrent qu’une telle construction pourrait être utilisée pour des traitements thérapeutiques contre le mélanome chez l’homme. Un essai clinique d’immunothérapie va être lancé prochainement en Belgique, en collaboration avec Chiron Italie, financé par le réseau européen Theravac coordonné par Claude Leclerc.

… et contre le cancer du col de l'utérus

Sur le même principe, les équipes de Claude Leclerc et de Daniel Ladant, en collaboration avec la société BT PHARMA, ont construit une CyaA recombinante exprimant des épitopes de la protéine oncogène E7 du papillomavirus 16 humain (HPV16), responsable de cancers du col de l'utérus. Ces chercheurs ont démontré l'efficacité thérapeutique de ce vaccin chez la souris. Un essai clinique organisé par la société BT Pharma est prévu chez l'homme en 2006.


Un essai d'immunothérapie du cancer de la prostate

Un essai de phase I d'immunothérapie du cancer de la prostate conçu par Matthew Albert, responsable du groupe d'Immunobiologie des Cellules Dendritiques de l'Institut Pasteur a débuté à New York en collaboration avec la Rockefeller University. Il est basé sur un concept original, qui vise à utiliser certaines cellules du système immunitaire spécialisées dans la présentation des antigènes : les cellules dendritiques. Les recherches menées ces dernières années ont montré que les cellules dendritiques acquièrent les antigènes à partir de cellules apoptotiques, c'est à dire de cellules qui viennent de mourir. Le protocole consiste donc à prélever chez le malade les cellules sanguines - dont les précurseurs des cellules dendritiques, et à faire se différencier in vitro ces précurseurs en cellules dendritiques matures. On induit ensuite l'apoptose de cellules tumorales (du patient ou de lignées de laboratoire), puis on les met en contact avec les cellules dendritiques du malade avant de les ré-injecter dans l'organisme. Il ne s'agit donc pas dans ce type d'immunothérapie d'injecter les antigènes seuls, mais déjà présentés de façon optimale par des cellules spécialisées du système immunitaire.


Leucémie lymphoïde chronique : une vaccination thérapeutique "à la carte"

Leucémie du sujet adulte, cette maladie touche environ 1800 personnes chaque année en France, et provoque un millier de décès annuels, par insuffisance médullaire, complications infectieuses ou hémorragies. Chez environ un tiers des personnes atteintes, la maladie n'évolue pas et ne nécessite alors aucun traitement. Mais dans les autres cas, l'évolution peut être très rapide et un traitement doit être engagé. Les traitements chimiothérapeutiques disponibles permettent une rémission de la maladie dans 80% des cas, mais la rechute est pratiquement inéluctable. Seule l'allogreffe de moelle osseuse, qui comporte un taux de mortalité de 40%, semblerait à l'heure actuelle capable de guérir un nombre restreint de patients.

L'objectif des recherches menés dans l'Unité d'Immuno-Hématologie et d'Immunopathologie, dirigé par Guillaume Dighiero, est de mettre au point un vaccin thérapeutique qui permettrait, administré après une chimiothérapie, d'éliminer les cellules tumorales persistantes à l'origine des rechutes (clone résiduel). Son principe est le suivant :
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est due à la prolifération de globules blancs particuliers, les lymphocytes B. Chaque lymphocyte B porte à sa surface une molécule qui lui est propre et qui peut donc être considérée comme un antigène tumoral : une immunoglobuline. Chez chaque patient atteint de LLC, c'est un clone (ensemble de cellules issues d'une même cellule-mère, donc identiques) qui prolifère, et donc une seule immunoglobuline qui est impliquée : l'immunoglobuline sera différente chez chaque patient. D'où la nécessité d'un vaccin individualisé. L'idée est d'administrer au patient l'immunoglobuline spécifique de son clone tumoral pour déclencher une attaque immunitaire contre le clone résiduel. La faisabilité d'une telle approche est actuellement testée in vitro.


Vers un vaccin thérapeutique contre la leucémie aiguë lymphoblastique

Cette leucémie touche une centaine d'enfants par an en France. Le groupe de Pierre Langlade-Demoyen dans l'Unité d'Immunité Cellulaire Antivirale a mis en évidence un antigène spécifique de cette tumeur, absent des cellules normales des malades. Une vaccination basée sur ce marqueur tumoral et réalisée chez un modèle souris de la maladie a entraîné une régression de la tumeur. Les chercheurs de l'Institut Pasteur cherchent actuellement le meilleur vecteur pour une vaccination thérapeutique des malades.


Un vaccin anti-tumoral universel ?

Il existe au niveau des cellules tumorales un phénomène qui intéresse beaucoup la recherche car il est commun à toutes les cellules cancéreuses : l’augmentation de la production d’une enzyme appelée télomérase, qui intervient dans la division cellulaire de toute cellule, et dans l’immortalisation des cellules tumorales.

Les chercheurs de l’Unité d’Immunité Cellulaire Antivirale, qui travaillent sur ce projet en collaboration avec l’Université de San Diego aux Etats-Unis, ont trouvé des fragments antigéniques de la télomérase capables d’induire chez la souris des lymphocytes cytotoxiques (CTL) qui reconnaissent, in vitro, une dizaine de tumeurs de tissus différents : mélanome, tumeur de la prostate, du poumon, du sein, du colon, etc. De tels CTL, induits par une vaccination et circulant dans l’organisme, seraient donc susceptibles de reconnaître et de détruire toute une gamme de cellules cancéreuses. Un problème de taille a du être contourné : la télomérase, si elle est sur-exprimée par les cellules tumorales, est également fabriquée par les cellules normales lorsqu’elles se divisent. On ne peut risquer que les CTL induits par une vaccination à visée anti-tumorale ne se retournent contre des cellules normales (attaque auto-immune). Les chercheurs ont détourné ce risque : il semble que les peptides de dégradation de la télomérase que les cellules tumorales exposent à leur surface aient des caractéristiques différentes de ceux visibles à la surface des cellules normales; un vaccin constitué de peptides de la télomérase qui visent exclusivement les cellules cancéreuses a donc été construit : il a été démontré qu’il ne provoquait pas d’autoimmunité chez des souris dont le système immunitaire a été "humanisé". Un vaccin "polyépitopes" de la télomérase porté par différents vecteurs, mis au point dans l’Unité d’Immunité Cellulaire Antivirale et dans le Groupe de Virologie Moléculaire et Vectorologie, est en cours de validation pré-clinique chez ces souris.

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Avril 2004