Le Centre national de référence (CNR) pour la grippe Région Nord à l’Institut Pasteur a identifié des mutations du virus de la grippe A (H1N1). 4 questions à Sylvie van der Werf, directrice du CNR.

L’analyse au Centre national de référence des séquences du gène viral HA a révélé dans un prélèvement de lavage broncho-alvéolaire d’un cas fatal de grippe A(H1N1) la présence de la mutation Asp222Gly, récemment décrite pour des cas graves en Norvège.
Sur le même prélèvement, le CNR a également identifié par séquençage du gène NA, cible des antiviraux, une mutation conférant une résistance à l’oseltamivir.
Il s’agit du premier cas d’identification en France de la mutation Gly222 pour une forme grave. De surcroît elle est associée à une résistance à l’oseltamivir ce qui n’a pas été rapporté jusqu’à présent dans le monde.
Le CNR pour la grippe Région Sud a identifié la même mutation Gly222 pour un autre cas fatal, mais sans aucun lien épidémiologique avec le cas analysé au CNR France Nord, à l’Institut Pasteur.


>> Le virus muté risque-t-il de devenir plus dangereux ?

L’apparition de mutations du virus A (H1N1) n’est pas inattendue, car les virus grippaux sont des virus variables. Ils évoluent sans cesse. Toutes les mutations ne sont pas inquiétantes.
Dans ce cas précis, la mutation Gly222 pourrait permettre au virus de mieux se multiplier au niveau du tissu pulmonaire, en lui conférant la capacité de s’attacher non seulement aux récepteurs habituels présents au niveau du tractus respiratoire supérieur mais également aux formes du récepteur retrouvées au niveau pulmonaire.  


>> Le virus muté se transmet-il davantage ?

Cette souche mutée ne semble pas avoir été transmise d’une personne à l’autre. À ce jour, elle n’a pas été retrouvée chez d’autres patients atteints de forme grave qui font l’objet d’enquêtes approfondies. Elle n’a pas non plus à ce jour été trouvée dans le cadre de la surveillance des virus circulant dans la population générale.


>> Le vaccin est-il toujours adapté à ce virus muté ?
La localisation de la mutation Gly222  n’empêche pas la reconnaissance du virus par les anticorps spécifiques. L’efficacité des vaccins actuellement disponibles n’est donc pas remise en cause.

Le CNR est chargé de la surveillance épidémiologique et virologique de la grippe dans la moitié Nord de la France. Dans le cadre de l’épidémie de grippe A(H1N1), il doit notamment caractériser les virus grippaux pour suivre l’adéquation entre virus circulants et composition vaccinale. Cela permet de mettre en évidence l’émergence éventuelle de nouveaux variants à potentiel épidémique, voire pandémique.
Il suit également la sensibilité aux antiviraux des virus grippaux circulants. Dans le cadre de la pandémie à virus A(H1N1) les virus isolés de formes graves font l’objet d’une surveillance particulière.

Le CNR pour la grippe Région Nord est associé à l’unité de Génétique moléculaire des virus ARN de l’Institut Pasteur, dirigée par le Pr Sylvie van der Werf. Il fait partie du Comité de lutte contre la grippe présidé par le Dr Jean-Claude Manuguerra, responsable de la Cellule d’Intervention Biologique d’Urgence (CIBU) de l’Institut Pasteur.

Les virus grippaux évoluent selon deux mécanismes :

Le premier est appelé glissement antigénique : des mutations de gènes codant pour des protéines de surface provoquent des modifications mineures du virus. Le nouveau variant reste très proche du précédent. L’immunité conférée par une grippe contractée précédemment protégera contre ce variant.
Cependant, l’accumulation dans le temps des modifications va aboutir à une moindre reconnaissance du nouveau variant par les systèmes immunitaires ayant rencontré ces virus dans le passé. Ce phénomène impose le changement des souches vaccinales plus ou moins régulièrement. L’aspect progressif de ces changements explique que la plupart des épidémies sont souvent mineures ou de moyenne importance.

Pour les virus de type A, comme celui de la grippe A(H1N1) il existe un deuxième phénomène de variation, appelé cassure, qui peut être plus grave. Des changements radicaux des protéines antigéniques du virus, avec le remplacement d’une protéine par une autre, donnent naissance à un nouveau virus, totalement différent de celui qui circulait jusque-là. Ce nouveau virus peut apparaître brutalement et gagner tous les continents. C’est la pandémie. L’immunité préexistante ne protège pas et un vaccin préparé avec les souches précédentes est inefficace.

C’est ainsi que de nouveaux virus sont apparus, causant des pandémies dramatiques : grippe espagnole en 1918 (20 à 40 millions de morts), grippe asiatique en 1957 (4 millions de morts) et grippe de Hong Kong en 1968 (2 millions de morts). Depuis vingt-cinq ans, les virus en circulation sont des descendants du virus Hong-Kong, et les vaccins légèrement modifiés chaque année sont efficaces.
Dans l’épidémie actuelle, il s’agit d’un « nouveau » virus qui se transmet d’homme à homme mais appartient à la famille A(H1N1)2009. Il résulte de phénomènes de recombinaisons à partir de virus de porc, humain et aviaire.

Quatre structures de l’Institut Pasteur font partie du Plan national de prévention et de lutte "Pandémie grippale", et sont totalement mobilisées depuis les premières alertes. Elles travaillent en étroite liaison avec l’Institut de Veille Sanitaire. 

Le Centre national de référence (CNR) pour la grippe Région Nord à l’Institut Pasteur est habituellement chargé par le ministère de la Santé de centraliser la surveillance des cas de grippe concernant le nord de la France. Ce centre s’appuie sur les activités de recherche de l’unité de Génétique moléculaire des virus ARN.
Dans le cadre de la situation exceptionnelle due à l’apparition du nouveau virus de la grippe A(H1N1), l’équipe spécialisée du CNR est mobilisée. Elle analyse tous les cas suspects de la région nord de la France et a mis au point un test rapide et fiable diffusé dans les laboratoires hospitaliers français de première intention faisant partie du réseau "grippe A" et dans les laboratoires du Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP).

La Cellule d’intervention biologique d’urgence de l’Institut Pasteur (CIBU), qui fonctionne 7j/7 et 24h/24, est également mobilisée. Créée fin 2002 à l’initiative de la Direction Générale de la Santé et de l’Institut Pasteur, elle est conçue pour réagir immédiatement en temps réel, en cas d’épidémie, pour détecter et l’identifier le plus rapidement possible le ou les agents pathogènes en cause. La CIBU vient en renfort pour analyser en étroite collaboration avec le CNR les suspicions de grippe A (H1 N1).

L’une des dix plate-formes de la Génopole de l’Institut Pasteur, la plate-forme Génotypage des Pathogènes et Santé Publique est elle aussi mobilisée, pour le séquençage des souches virales faisant partie du processus de diagnostic. La principale mission de cette plate-forme est de fournir un appui scientifique et technique aux laboratoires français de surveillance ou d’expertise microbiologique dans les domaines des maladies infectieuses, et notamment dans l’aide à l’identification moléculaire et au typage moléculaire des agents pathogènes en cause, et ceci particulièrement en cas d’urgence microbiologique mettant en péril la santé publique au niveau national.

Enfin, l’unité Immunité anti-virale, biothérapie et vaccins est impliquée dans une vaste étude internationale visant à retracer l’histoire naturelle de l’infection par le nouveau virus dans le monde. Cette unité est aussi impliquée, en collaboration avec le CIC Cochin-Pasteur, dans plusieurs études cliniques visant à évaluer la réponse immunitaire au virus et au vaccin pandémique dirigé contre ce nouveau virus A(H1N1) chez des femmes enceintes, des patients immunodéprimés et des personnes séropositives.

Par ailleurs, la présidence du Comité de Lutte contre la Grippe, créé par décret ministériel en juillet 2008, est assurée par le virologiste de l’Institut Pasteur responsable de la CIBU. Ce comité, constitué d’experts en santé publique dont les responsables des CNR, apporte au ministre chargé de la santé une expertise sur l’ensemble des mesures à mettre en œuvre pour contrôler et réduire l’impact d’une épidémie de grippe ou d’une pandémie grippale.

Pour en savoir plus sur ce comité, ses missions et ses membres, lire le décret n° 2008-733 du 25 juillet 2008.