Innover en neuroscience

En France, la surdité sévère ou profonde touche un enfant sur 700 à la naissance et un jeune adulte sur 500 avant l’âge de 20 ans. Ces enfants se heurtent à de sérieuses difficultés dans l’acquisition du langage parlé, et souvent aussi dans les apprentissages scolaires. L’insertion dans la vie professionnelle est donc plus difficile. Quant à la surdité de la personne vieillissante, ou presbyacousie, elle gêne les échanges conversationnels d’environ un tiers des personnes au delà de 60 ans, et contraint bon nombre d’entre elles à un isolement forcé.

Objectifs des recherches

La surdité est l’objet d’un engagement de l’Institut Pasteur qui a permis à Christine Petit de découvrir plus de vingt gènes impliqués dans les formes sévères de surdité précoce, d’élucider la pathogénie de ces formes, et de conclure que la surdité sévère ou profonde de l’enfant est dans la grande majorité des cas d’origine génétique. En conséquence, le diagnostic moléculaire des surdités a été développé à travers le monde, certaines indications dans l’usage des prothèses, prothèses conventionnelles (« contour d’oreille ») et implantation cochléaire, ont été redressées en se fondant sur ces découvertes, et la qualité du conseil génétique donné aux parents concernés a été grandement améliorée.
 

Il a en effet fallu attendre les années 1990 et les travaux entrepris par l’équipe que dirige Christine Petit pour que la compréhension des processus cellulaires dont la défaillance est à l’origine de surdité et celle des mécanismes moléculaires qui interviennent dans le développement et le fonctionnement de la cochlée deviennent accessibles.

Un des objectifs des recherches portant sur les formes précoces de surdité est de comprendre comment la touffe ciliaire, sorte d’antenne sensorielle des cellules sensorielles auditives, se forme et fonctionne, et comment ses propriétés sont modifiées par les atteintes de certains gènes. Ces recherches ont aussi pour objectif de comprendre comment la synapse des cellules sensorielles auditives transfère l’information sensorielle aux voies auditives. Il s’agit de comprendre comment cette synapse analogique code le message sonore en intensité, en fréquence avec une extrême précision temporelle, tout en assurant une exocytose (mécanisme par lequel la cellule libère de larges biomolécules à travers sa membrane) soutenue du neurotransmetteur. De nouveaux gènes responsables de surdité seront recherchés et la pathogénie des atteintes élucidée par des approches biophysiques, physiologiques et de biologie cellulaire et moléculaire, suivies de la modélisation des résultats obtenus. Pour tout nouveau gène découvert, le diagnostic moléculaire de la forme de surdité correspondante sera développé. Une approche thérapeutique de certaines formes dont la pathogénie s’avérera être semblable sera développée.

 

Les objectifs des travaux du laboratoire de Christine Petit visent aujourd’hui non seulement l’étude de la surdité du sujet jeune mais aussi celle de la personne vieillissante. La recherche des gènes qui confèrent aux individus une susceptibilité particulière à la surdité liée à l’âge est un nouvel axe de recherche. De la connaissance de ces gènes et de la compréhension des mécanismes défectueux sous-jacents, on peut aujourd’hui raisonnablement escompter à moyen terme la prévention et le traitement de certaines de ces atteintes.

Afin de rechercher les gènes de prédisposition à la presbyacousie, le professeur Christine Petit a rassemblé dans un réseau de collaboration sept centres hospitaliers dispersés sur le territoire français qui tous s’attachent à établir une large cohorte de personnes devenues malentendantes au delà de la cinquantaine. Les tests audiométriques et psychoacoustiques sont uniformisés. L’analyse génétique, étape initiale de la recherche des gènes, utilisera des marqueurs polymorphes dispersés sur l’ensemble du génome. Elle aura recours aux nouvelles techniques d’analyse à haut débit des génomes. Elle reposera aussi sur le séquençage de l’ensemble des séquences codantes du génome de certains patients, comme sur le séquençage complet de certaines régions candidates. Qu’une association génétique soit trouvée avec des polymorphismes fréquents ou bien qu’un ensemble de mutations rares soient détectées, leur validation passera par une réplique des résultats dans d’autres cohortes de patients, possible en particulier grâce aux collaborations que ce laboratoire a développé avec un grand nombre de laboratoires européens. La signification fonctionnelle de ces mutations, en partie analysable biochimiquement et dans des systèmes cellulaires in vitro, ne pourra cependant être totalement élucidée que par l’étude de la cochlée sur des modèles animaux reproduisant ces mutations.  

Chaque année, 7 millions de personnes dans le monde meurent des suites de troubles du cerveau. De toutes les affections neurologiques, les pathologies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, chorée de Huntington) sont sans doute les plus invalidantes. Ces maladies résultent d’une destruction massive, irréversible et sélective de neurones conduisant à l’affaiblissement progressif des fonctions intellectuelles. Elles constituent aussi un véritable drame pour les familles, condamnées à assister au déclin d’un proche souvent rendu méconnaissable par la progression de la maladie.

Le premier rôle de la recherche est d’approfondir la connaissance et la compréhension des maladies neurodégénératives afin de réaliser de nouvelles avancées dans ce domaine. En effet, pour toutes ces maladies, plus l’accès aux soins est tardif, plus les malades peinent à conserver leurs activités quotidiennes. La précocité et la qualité du diagnostic sont donc deux éléments déterminants pour atténuer les difficultés des personnes et de leur famille.

La prévention constitue un deuxième champ d’investigation. Les chercheurs ont déjà prouvé que la stimulation du cerveau favorisait de nouvelles connexions entre neurones, et que cette dynamique contribuait à retarder le vieillissement des cellules cérébrales. Enfin, certaines équipes sont parvenues à identifier des pistes thérapeutiques qui pourraient, à terme, permettre d’enrayer le développement des maladies neurodégénératives.

Objectifs des recherches

Plusieurs équipes de l’Institut Pasteur concentrent leurs recherches sur la capacité du cerveau à se régénérer. L’objectif est de parvenir à remplacer les neurones détruits par les maladies. En 2003, l’équipe de Pierre-Marie Lledo mettait en évidence au centre du cerveau une pouponnière de cellules souches (cellules gliales) ayant la capacité de se transformer en neurones ainsi qu’une molécule capable de détourner le flux des jeunes neurones vers une zone affectée par la maladie de Parkinson. En 2006, les essais en laboratoire ont démontré que ces neurones parvenaient à remplacer ceux détruits par la maladie.