Système hématopoïétique et inflammation

P. Vieira, A. Cumano et R. Golub

 

  1. Dérégulation de l’hématopoïèse par la surexpression de l’Interleukine-10 (projet en collaboration avec l’Université de Minho, Portugal, financé par une subvention ANR internationale).

Les cytokines sont des molécules solubles qui régulent un grand nombre de processus développementaux. Dans le système hématopoïétique, les cytokines interviennent dans la production de cellules sanguines matures de lignées spécifiques en agissant directement sur les progéniteurs hématopoïétiques. Les cytokines régulent également la différentiation terminale des lymphocytes aboutissant à des populations effectrices, au cours de la réponse immunitaire. L’IL-10, produite dans toutes les réponses immunes, apparaît comme un des inhibiteurs majeurs de l’inflammation. Alors que le rôle des cytokines pro-inflammatoires dans l’hématopoïèse est connu, on sait peu de choses sur le rôle des cytokines dans l’inhibition des réactions inflammatoires au niveau de l’homéostasie du système hématopoïétique. Pour étudier cette question, nous avons produit dans notre laboratoire une souris génétiquement modifiée –pMT-10 qui exprime l’IL-10 sous le contrôle du promoteur de la metallothioneine inductible par le zinc. Nos premiers résultats montrent une augmentation de la production de cellules myéloïdes et une importante splénomégalie, conduisant en cas d’exposition prolongée à l’IL-10 à une aplasie médullaire puis à la mort. Ces modifications ressemblent à celles observées dans la myélofibrose primaire (MFP), une maladie myéloproliférative humaine induisant une forte mortalité. Nous pensons que pMT-10 nous permettra de tester des approches thérapeutiques alternatives comme le premier modèle animal de la MFP.

Le programme de recherche implique :

  1. de caractériser le rôle de l’IL-10 dans les compartiments de progéniteurs hématopoïétiques.
  2. de déterminer les conditions déterminant le retour hématopoïèse
  3. de tester les inhibiteurs pharmacologiques de l’IL-10 induisant une dérégulation de l’hématopoïèse
  4. d’étudier l’association entre les variants génétiques dans le gène de l’IL10 et le facteur risque/protection des désordres myéloprolifératifs, la réponse à la thérapie et la conséquence pour les patients.

 

Cette étude montrera si des titres d’IL-10 peuvent être utilisés comme marqueurs biologiques pour identifier les patients risquant de développer une myélofibrose primaire, et le rationnel pour tester des inhibiteurs de l’IL-10 chez des patients porteurs de cette maladie.

 

  1. Rôle d’un gradient de la chimiokine CXCL12 dans le développement hématopoïétique et au cours d’une réponse immunitaire normale (collaboration avec F. Arenzana-Seisdedos, financement ANR)

L’interaction avec des protéoglycanes du sulfate d’héparane est supposée fournir des chimiokines capables de se fixer à la surface cellulaire et à la matrice extracellulaire pour permettre la sise des cellules dans les tissus et l’envoi des signaux aux cellules attirées. Le laboratoire de F. Arenzana-Seisdedos, à Pasteur, a produit une souris portant une mutation sur le gène Cxc112 (Cxc112(Gagtm) qui exclue toute interaction avec les structures du sulfate d’héparane sans affecter la signalisation cellulaire dépendante de CXCR4 des isoformes de CXCL12 (a, b, g). La souris Cxc112(Gagtm/Gagtm) se développe normalement, exprime des taux normaux d’ARNm total et spécifique de l’isoforme Cxc112, et présente un nombre accru de précurseurs hématopoïétiques CD34+ circulants.

 

Nous analysons les compartiments des progéniteurs hématopoïétiques dans la MO et le compartiment lymphoïde issus des organes lymphoïdes secondaires de souris mutantes. Nos expériences visent à élucider le rôle des gradients CXCL12 dans le développement hématopoïétique et dans les réponses immunes.

 

  1. La rate, en tant que site hématopoïétique au cours du développement et dans la maladie.

Chez tous les vertébrés, la rate est un organe assymétrique proche de l’estomac et en contact direct avec l’omemtum et le pancréas. L’ébauche splénique est issue d’un repli du mésenchyme qui boursoufle dans le mésogastre dorsal. Chez l’adulte, la rate est un organe lymphoïde secondaire avec une structure complexe en accord avec ses fonctions précises au cours des réponses immunes innées et adaptives. La structure splénique dépend de l’acquisition d’une fonction hématopoïétique au cours de la vie fœtale, suivie de la « régionalisation » durant la période néonatale.

 

Nous avons montré que la rate fœtale à J13 de l’embryon contient déjà des CSH qui, contrairement à celles présentes dans le foie fœtal ou la moelle osseuse, ne sont pas capables de s’auto-renouveller mais seulement de se différencier (Bertrand et al 2006 Development). Dans le stroma de la rate fœtale, les progéniteurs hématopoïétiques se différentient en macrophages et la prolifération des précurseurs myéloïdes est fortement stimulée par les cellules stromales de la rate fœtale.

 

Nous évaluons actuellement l’impact du microenvironnement stromal de la rate sur l’hématopoïèse fœtale et sur l’organogenèse. Nous avons identifié des populations induisant la formation d’organe lymphoïde secondaire et de différentes sous-populations de cellules stromales, dans les rates fœtale et adulte. Nous avons développé des cultures organiques de rate fœtale qui maintiennent la différentiation hématopoïétique et peuvent être colonisées par des progéniteurs exogènes. Nous développons un modèle inflammatoire d’infection par Plasmodium (en collaboration avec S. Mecheri, Institut Pasteur) pour analyser le stroma splénique au cours de l’infection.

 

 

 

Mis à jour le 11/03/2014

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