Signalisation et Interactions Moléculaires

(Célia Caillet-Saguy, Alain Chaffotte, Florence Cordier, Florent Delhommel, Pierre Maisonneuve & Nicolas Wolff)

 

Le contrôle de la mort et de la survie neuronale par la glycoprotéine du virus de la rage

Notre équipe s’intéresse depuis 2006 aux mécanismes moléculaires de mort et de survie de neurones infectés par différentes souches du virus de la Rage. Ce projet est une étroite collaboration avec l’Unité de Neuro-Immunologie Virale dirigée par le Dr Monique Lafon qui mène l’ensemble des études in cellulo et in vivo.Le virus de la rage est un pathogène particulièrement bien adapté au système nerveux des Mammifères, infectant exclusivement les neurones. La souche pathogène (virulente) induit la survie neuronale, préservant l’intégrité des neurones et assurant ainsi sa dissémination. La souche non pathogène dite atténuée, entraine quant à elle l’apoptose du neurone infecté. Une mutation située dans le domaine cytoplasmique C-terminal de la protéine G virale contrôle la balance mort/survie du neurone lors de l’infection. Ce changement est suffisant pour changer la nature des partenaires neuronaux qui interagissent avec la partie C-terminale des protéines G. Cette séquence, incluant la mutation, est un motif de liaison aux domaines protéiques PDZ (PDZ-BS).

 
 

 

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La survie du neurone infecté implique l’association spécifique du PDZ-BS viral avec le domaine PDZ de deux Ser/Thr kinases de la famille MAST (MAST1 & MAST2). La mutation unique dans le PDZ-BS conduisant à la mort neuronale, induit le recrutement d’autres partenaires cellulaires, notamment la phosphatase PTPN4. Il est à présent cliarement établi que la kinase MAST2 est un inhibiteur de la survie neuronale, PTPN4 étant une molécule inhibitrice d’apoptose. Nous proposons que la glycoprotéine G virale antagonise les fonctions de MAST2 et PTPN4 en perturbant les interactions de leur domaine PDZ avec leur ligands cellulaires. Pour tester cette hypothèse, nous réalisons la caratérisation biophysique et structurale des complexes constitués de MAST2 ou PTPN4 et de leur ligands endogènes ou viraux.Les virus sont particulièrement adaptés à la perturbation de la survie et de la mort des cellules qu’ils infectent. Aussi, les génômes viraux constituent une source prometteuse pour découvrir de nouvelles séquences induisant mort ou survie cellulaire, outils précieux pour étudier les voies de signalisation cellulaires et pour developper de nouvelles molécules neuroprotectrices ou potentiellement anti-cancéreuses. Notre projet s’oriente à la fois sur les aspects fondamentaux de la mort cellulaire et des mécanismes de survie dans les neurones, et sur des aspects appliqués de développement de moélcules. Nous caractérisons actuellement les voies de signalisation neuronale perturbées par des séquences d’origine virale, concevons des séquences peptidiques et des drogues affectant l’homéostasie cellulaire. Il s’agit à terme de comprendre leur mécanisme d’action, de valider leur activité neuroprotectrice dans des neurones et des modèles de maladies humaines neurodégénératives, ainsi qu’évaluer in cellulo leur capacité anti-proliférative dans différentes lignées de glioblastomes et in vivo dans des modèles murins xénogreffés.

 
 
Mis à jour le 28/04/2014

 

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