La recherche sur le VIH/sida à l'Institut Pasteur

Des avancées remarquables dans la recherche fondamentale et clinique ainsi que dans le traitement et la prévention ont permis en 2012 d’enrayer la montée de la pandémie.  Toutefois, Avec plus de 34 millions de personnes infectées dans le monde, et 2,5 millions de nouvelles contaminations chaque année, le sida continue aujourd'hui d'être un problème majeur de santé publique, pour lequel l'effort de recherche doit être maintenu. Il est indispensable de connaître plus finement les mécanismes de l'infection par le VIH, le virus responsable, pour faire avancer, à terme, la recherche thérapeutique et vaccinale. À l'Institut Pasteur, de nombreux travaux sont menés sur les interactions virus-hôte, le traitement de l'infection ou l'étude de candidats-vaccins. Nombre de programmes sont réalisés en liaison avec l'Agence Nationale de Recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS) et en collaboration avec le Réseau International des Instituts Pasteur, certains étant subventionnés par Sidaction.

 

Le contrôle de l'infection et la protection naturelle contre la maladie

 

Le contrôle naturel de la multiplication du VIH

De rares individus infectés par le VIH-1 depuis de nombreuses années, mais qui contrôlent la multiplication du virus, ont été identifiés et sont suivis au sein d’une cohorte de l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS). Ces patients, appelés « contrôleurs du VIH » (HIC), sont séropositifs, infectés depuis plusieurs années, mais n’ont pas de virus détectable dans leur plasma et gardent un taux de cellules T4 élevé. Ils ne développent donc pas de maladie, et contrôlent naturellement l’infection en l’absence de thérapie.

 

D’importantes avancées dans la compréhension de ce mécanisme de protection ont déjà été réalisées : elles ont permis de mettre notamment en évidence deux facteurs impliqués dans le contrôle de l’infection : des cellules tueuses (T CD8) particulièrement efficaces qui reconnaissent les cellules infectées par le VIH-1 et les suppriment, ainsi qu’une résistance des cellules cibles qui limite leur infection par le VIH (équipe de Gianfranco Pancino).

 

D’autres travaux indiquent que les lymphocytes CD4 de la « mémoire centrale » jouent un rôle essentiel chez les patients HIC, et expliquent les défenses exceptionnelles de ces patients qui se comportent comme s’ils étaient vaccinés. Ces lymphocytes sont en effet très nombreux chez les contrôleurs du VIH, ils produisent des quantités élevées d’IL-2 ce qui favorise leur multiplication et expriment une molécule de surface leur permettant de rejoindre très facilement les foyers infectieux. Par ailleurs leurs récepteurs spécifiques d’antigène présentent une avidité élevée pour certaines structures virales ce qui leur permet de réagir à la moindre tentative d’échappement du virus (unité d’Immunogénétique cellulaire, dirigée par Jacques Thèze).

 

Les travaux sur les patients HIC sont menés dans le cadre d’un consortium de laboratoires de recherche mis en place par l’ANRS. Pour la première fois, il est possible d’étudier le système immunitaire organisé pour lutter efficacement contre le virus. Ces travaux devraient influencer le dessin de futures stratégies vaccinales et thérapeutiques.

 

La protection naturelle contre la maladie

Afin d’identifier des thérapies plus efficaces sur le long terme, et peut-être même d’induire une immunité contre le sida, il est important de comprendre comment les défenses du système immunitaire sont détruites par le VIH. Le VIH induit une inflammation chronique. Celle-ci semble être responsable du sida. Des chercheurs de l’Institut Pasteur ont récemment identifié un marqueur de cette inflammation (groupe de Michaela Muller-Trutwin, unité de Régulation des infections rétrovirales, dirigée par Françoise Barré-Sinoussi). Ils s’intéressent par ailleurs au réservoir animal du VIH, le SIV (virus de l’immunodéficience simienne) présent chez les singes d’Afrique. Les singes verts d’Afrique infectés par le SIV n’évoluent pas vers la maladie sida. Pourquoi ? Contrairement aux hommes infectés par le VIH, les singes d’Afrique ne présentent pas d’inflammation chronique, et leurs cellules T4 ne disparaissent pas anormalement. Des travaux récents montrent que les singes d’Afrique sont capables d’inhiber l’inflammation induite par le virus. Des études sont en cours pour identifier le mécanisme d’inhibition. Comprendre les mécanismes à l’origine de cette inhibition pourrait permettre de trouver des parades contre le sida chez l’homme.


Le contrôle de la transmission du VIH-1 au niveau des muqueuses

Les muqueuses sont les sites privilégiés pour l'entrée du virus dans l'organisme. Afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le contrôle de l’infection au niveau des muqueuses, des chercheurs se concentrent sur l’étude du contrôle naturel de la transmission in utero du virus de la mère à l’enfant (équipe d’Elisabeth Menu, de l’unité de Régulation des infections rétrovirales, dirigée par Françoise Barré-Sinoussi). Au cours de la grossesse, 90% des enfants de femmes VIH-1 positive sont naturellement protégés de l’infection par le virus. Les chercheurs ont montré que le placenta et son environnement joue un rôle important dans cette protection. Actuellement, ils s’intéressent plus particulièrement au rôle dans ce contrôle de l’immunité innée maternelle au niveau de la muqueuse utérine pendant la grossesse. En parallèle, ils développent un projet sur le rôle de l’immunité innée dans le contrôle de l’infection au niveau des muqueuses du tractus génital chez la femme. L’ensemble de ces travaux pourrait aboutir à l’identification de nouveaux mécanismes de défense contre des pathogènes au niveau des barrières que sont les muqueuses. Ceci pourrait conduire à l'élaboration de nouvelles stratégies de prévention de la transmission basées sur la stimulation de l'immunité innée.

 

La physiopathologie de l'infection et les mécanismes de l'immunodéficience

 

De nombreuses analyses sont faites chez l’animal et chez l’homme (suivi de sujets séropositifs) pour comprendre comment le système immunitaire est déréglé et en grande partie détruit au cours de l’infection.

 

Le système immunitaire anormalement suractivé

Chez les patients infectés par le VIH, l’unité d’Immunologénétique cellulaire, dirigée par Jacques Thèze, a montré que le système immunitaire était anormalement suractivé : les lymphocytes CD4 apparaissent comme désensibilisés et ne répondent plus aux signaux normaux donnés par les molécules messagères du système immunitaire, comme les interleukines IL-2 et l’IL-7 notamment. Les mécanismes cellulaires et moléculaires permettant de lier l’activation anormale et la non réponse à ces cytokines ont été décrits : ils mettent en jeu un blocage des voies de transduction des signaux au niveau membranaire. La non-réponse à l’IL-2 rend compte de l’incapacité des lymphocytes CD4 à réagir contre le virus alors que la non-réponse à l’IL-7 explique la diminution du nombre de CD4. La correction partielle de ces défauts par les traitements antirétroviraux permet aussi de comprendre la reconstitution incomplète du système immunitaire après le traitement.

 

Le rôle des cellules T régulatrices

L’activation chronique du système immunitaire est associée à la progression de la maladie provoquée par le VIH et à la survenue de complications associées telles que des complications cardiovasculaires ou un risque accru de cancer. D’autres recherches se focalisent ainsi sur l’étude du rôle de différentes populations des cellules T régulatrices dans le contrôle de l’activation chronique du système immunitaire lors de l’infection par le VIH (Laurence Weiss, dans l’unité dirigée par Françoise Barré-Sinoussi). Cette étude est menée en collaboration avec l’Assistance publique – Hôpitaux de Paris.

 

Le virus perturbe les contacts entre les cellules du système immunitaire

Des chercheurs ont en outre découvert un mécanisme par lequel le virus du sida altère la réponse immunitaire (unité de Biologie cellulaire des lymphocytes, dirigée par Andrès Alcover et unité Virus et immunité d’Olivier Schwartz). Les scientifiques ont montré que l’infection des lymphocytes T par le virus perturbait des contacts cellulaires entre ces lymphocytes T et d’autres cellules du système immunitaire. Ces contacts, appelés « synapses immunes », sont indispensables au déclenchement des réponses immunitaires.

 

Des cellules infectées moins mobiles

L’équipe d’Olivier Schwartz (unité Virus et immunité) étudie également les effets de l’infection sur la forme et la mobilité naturelle des cellules. Les lymphocytes émettent normalement des extensions, ou voiles membranaires, qui leur permettent de se déplacer dans l’organisme. Les cellules infectées par le VIH émettent moins de voiles, et sont moins mobiles, ce qui contribuerait à perturber le système immunitaire et à augmenter sa multiplication.

 

Les mécanismes de l'infection par le VIH : entrée, multiplication et dissémination dans les cellules humaines

 

Plusieurs équipes ont pour objectif de décrypter les mécanismes d’entrée du virus dans les cellules cibles, de son intégration au patrimoine génétique de la cellule, la façon dont il détourne la machinerie cellulaire pour « se faire produire » par la cellule qu’il infecte, les mécanismes de défense des cellules cibles contre l’infection, etc.

 

Suivre la dynamique de l’infection

Les mécanismes moléculaires impliqués dans l'infection et la dissémination du virus dans l’organisme, ainsi que la réponse du système immunitaire face à cette infection sont étudiés (unité Virus et immunité, dirigée par Olivier Schwartz). Ces travaux concernent notamment les mécanismes du passage du VIH d'une cellule à l'autre - passage qui est le mode privilégié de propagation du virus - ou encore les barrières de défense antivirale mises en place par la cellule elle-même. La multiplication virale en culture cellulaire est maintenant suivie en temps réel, par vidéomicroscopie, en utilisant des virus fluorescents. Ces techniques apportent des informations importantes sur la dynamique de l’infection, et sur les interactions entre les cellules infectées et le système immunitaire.

 

L’équipe d’Olivier Schwartz étudie également les mécanismes de reconnaissance par le système immunitaire des cellules infectées. Ces travaux visent à mieux comprendre comment et pourquoi le système immunitaire réagit de façon excessive, et déclenche une réaction inflammatoire néfaste pour l’organisme.

 

L’étude des récepteurs cellulaires au virus

Par ailleurs, des recherches sont menées sur les récepteurs du virus, leur distribution à la surface de la membrane cellulaire, leur organisation et les interactions avec les protéines de l’enveloppe virale qui modifient l’environnement des lymphocytes T CD4, permettant au virus d’initier son cycle de réplication (unité d'Immunologie virale, dirigée par Fernando Arenzana-Seisdedos).

 

Bloquer la réplication du virus

L’équipe de Gianfranco Pancino, dans l'unité de Régulation des infections rétrovirales dirigée par Françoise Barré-Sinoussi, a révélé que l’activation par certains stimuli des macrophages, cible majeure, avec les lymphocytes T CD4, de l’infection au VIH-1, bloque la multiplication du virus en lui empêchant d’établir une infection persistante. Les chercheurs ont identifié une molécule cellulaire, appelée p21, responsable de cette inhibition. L’équipe d'Elisabeth Menu, dans la même unité, travaille sur les mécanismes de restriction de l'infection dans les cellules trophoblastiques du placenta, des cellules humaines naturellement résistantes au VIH-1. Ces cellules pourraient contribuer au contrôle de la transmission du VIH-1 in utero de la mère à l’enfant.

 

Un dialogue entre cellules de l’immunité favorable à la multiplication du virus ?

L'unité Immunité anti-virale, biothérapie et Vaccins, dirigée par Marie-Lise Gougeon, étudie en outre le dialogue entre les cellules Natural Killer (NK) et les cellules dendritiques (CD), cibles du virus. L'équipe a récemment montré que l'interaction entre les deux types de cellules permettait au virus de se multiplier fortement au sein des cellules dendritiques, et de détourner ces cellules pour en faire des « réservoirs » viraux. Les chercheurs ont en outre prouvé que les cellules dendritiques infectées deviennent résistantes à l'activité tueuse des cellules NK, car elles surexpriment des molécules bloquant les processus de mort cellulaire. HMGB1, une alarmine impliquée dans l’alerte du système immunitaire après l’entrée d’un pathogène, et essentielle au dialogue entre cellules NK et CD, s’est avérée être responsable de l’augmentation de la réplication virale dans les CD et de leur état de résistance à l’activité tueuse des cellules NK. Les chercheurs ont aussi montré que la concentration de HMGB1 circulante est élevée chez des patients infectés par le VIH, et cette alarmine est un marqueur de survenue de troubles neurologiques pouvant se déclencher lors de cette infection.

 

D’autres chercheurs (équipe de Daniel Scott-Algara (unité de Régulation des infections rétrovirales, dirigée par Françoise Barré-Sinoussi) ont par ailleurs identifié une population de cellules NK capable de contrôler, in vitro, la réplication du VIH dans les cellules dendritiques. Cette question critique concernant le rôle des lymphocytes NK dans l’immunité naturelle contre le virus constitue un champ de recherche très actif à l’Institut Pasteur.

 

L'amélioration des thérapies

 

Restaurer les défenses immunitaires des patients

Les antirétroviraux permettent de contrôler la multiplication du VIH mais ne restaurent que très peu les réponses anti-VIH. Ces thérapies doivent en outre être prises à vie avec des effets indésirables parfois lourds et un certain nombre d’échecs thérapeutiques. L’unité d’Immunogénétique Cellulaire, dirigée par Jacques Thèze, collabore à des essais pré-cliniques ou cliniques, menés par l’ANRS, utilisant des molécules du système immunitaire (IL-2 et IL-7) pour tenter de restaurer les défenses des patients, altérées par l’infection. L’objectif est de mieux définir l’utilisation de ces molécules comme médicaments susceptibles de rétablir chez les patients la réponse immunitaire spécifique au VIH. La recherche de mimétiques de ces cytokines avec des effets secondaires diminués est en cours (équipe de Thierry Rose, unité d’Immunogénétique cellulaire dirigée par Jacques Thèze)

 

Contrôler l’entrée du VIH dans les cellules cibles

Un travail collaboratif soutenu par l’ANRS entre des équipes de l’Institut Pasteur (Françoise Baleux dans l’unité de Chimie des Biomolécules, dirigée par Laurence Mulard), du CEA, du CNRS et des Universités Joseph Fourier et Paris-Sud 11 a permis en 2009 de développer une molécule capable de bloquer l’entrée du VIH dans ses cellules cibles. Cette nouvelle construction moléculaire originale, associant un sucre et un peptide, présente l’avantage d’agir bien avant que le virus ne se réplique à l’intérieur de la cellule. Une version entièrement synthétique et miniaturisée de ce composé a pu être produite et son mécanisme d’action déterminé. Le mode d’action de ce glycopeptide obtenu par synthèse chimique a été déterminé, validant ainsi le concept d’inhibiteur d’entrée bi-fonctionnel. Les chercheurs ont depuis travaillent à présent à développé des analogues de cette tête de série, tout aussi efficaces mais plus faciles à produire. La prochaine étape consistera en la réalisation de tests in vivo sur ces inhibiteurs du VIH de seconde génération (ANR).

 

Induire un contrôle permanent de l’infection

On ne peut pas interrompre la thérapie antirétrovirale chez des patients traités en phase chronique sous peine d’une réactivation du virus. Des patients traités très précocement après l’infection et qui continuent à contrôler le virus après interruption de la thérapie ont été récemment identifiés. Des recherches sur ces patients ont été entreprises dans le cadre de l’étude VISCONTI de l’ANRS afin de déterminer les paramètres qui peuvent conduire à une rémission permanente (équipe de Gianfranco Pancino dans l’unité de Régulation des infections rétrovirales, dirigée par Françoise Barré-Sinoussi).

 

Les espoirs de la recherche vaccinale

 

Un candidat-vaccin à l’essai chez l’homme

Un candidat-vaccin « VIH-rougeole », mis au point ces dernières années à l’Institut Pasteur (laboratoire de Génomique virale et vaccination, dirigé par Frédéric Tangy) a été testé chez l’homme en 2010-2011. Cet essai de phase I a permis de démontrer l’innocuité du vaccin chez des adultes. Son immunogénicité est en cours d ‘étude. L’objectif du projet est de faire un vaccin dit « recombinant », c’est-à-dire d’introduire deux à trois gènes du VIH dans le génome du virus atténué de la rougeole, qui a depuis longtemps prouvé son innocuité et son efficacité en temps que vaccin humain. Un tel vaccin combiné permettrait donc de protéger à la fois contre le sida et la rougeole.

 

Un nouveau vecteur vaccinal très prometteur

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et du CNRS (unité Virologie Moléculaire et Vaccinologie, dirigé par Pierre Charneau) ont obtenu en 2009 des résultats très prometteurs d’essais pré-cliniques destinés à tester une nouvelle technologie vaccinale anti-sida. Celle-ci s’appuie sur l’utilisation d’un nouveau vecteur appelé vecteur lentiviral, capable de délivrer l’ADN vaccinal au cœur du noyau des cellules du système immunitaire. Ces travaux ont servi de point de départ pour optimiser le candidat vaccin, qui montre maintenant une protection très accrue contre l’infection. Un essai chez les patients VIH+ de vaccination thérapeutique, dont le but est de conférer une protection immune naturelle sans polythérapie, est en cours. Les premiers résultats seront disponibles fin 2013.

 

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Le Groupe de Réflexion Sida de l’Institut Pasteur a pour objectifs de mener une réflexion commune et d’organiser l’échange d’informations sur le thème VIH/sida au sein du campus pasteurien. Il assure une information, établit des interactions concrètes avec les cliniciens hospitaliers et les chercheurs du Réseau International des Instituts Pasteur, et promeut des actions de recherche et de santé publique.

 

 

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Mis à jour le 26/11/2013

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