Découverte d’un mécanisme inédit de développement de la pré-éclampsie


La pré-éclampsie touche plus de 8 millions de femmes enceintes dans le monde. Aucun traitement efficace n’existe actuellement pour cette maladie qui peut provoquer la prématurité ou la mort de la mère et du foetus. Dans une étude publiée dans Antioxidants & Redox Signaling, des chercheurs du CNRS, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et de l’INRA, révèlent que l’altération, au niveau du placenta, de la fonction des mitochondries liée à l’équilibre des formes réactives de l’oxygène et de l’azote pourrait être à l’origine de la maladie. Ce travail de recherche fondamentale ouvre la voie au développement de nouveaux biomarqueurs pour la détection précoce de la pré-éclampsie et l’exploration d’approches thérapeutiques.


 
La pré-éclampsie qui touche environ 5% des grossesses constitue une cause majeure de morbidité et de mortalité maternelles, fœtales et néonatales. Cette maladie est responsable de 500 000 décès par an, essentiellement dans les pays en voie de développement. Dans les pays industrialisés, elle demeure une complication potentiellement gravissime de la grossesse. L’hypertension artérielle, la protéinurie, des œdèmes accompagnés de violentes céphalées, des douleurs abdominales, des troubles visuels, des vomissements ou la confusion sont des signes d’alerte de la pré-éclampsie. Quand la maladie menace la survie de la mère, elle nécessite une césarienne, souvent en urgence et bien avant la fin d’une gestation normale, avec des conséquences qui peuvent être très graves pour l’enfant. Aucun traitement véritablement efficace n’existe, seule l’hypertension artérielle est traitée de manière symptomatique. Des études génétiques de populations humaines à risque ayant conduit au développement d’un modèle de pré-éclampsie chez la souris ont permis d’orienter les recherches vers le rôle d’un nouveau facteur de transcription, STOX1, dans la survenue de la maladie.

 

Les chercheurs ont démontré que l’activité des mitochondries et le rapport entre formes réactives de l’oxygène et de l’azote (balance nitroso-redox) sont altérés dans les cellules placentaires de souris pré-éclamptiques en lien direct avec une élévation de l’expression de STOX1. La balance nitroso-redox régule l’équilibre entre le stress oxydatif et le stress nitrosatif, impliquant des molécules toxiques de type superoxyde et péroxynitrite, qui sont produites normalement par le métabolisme cellulaire. La fonction de STOX1 dans cette régulation du stress oxydatif/nitrosatif est fortement influencée par la pression en oxygène. Celle-ci varie naturellement pendant la grossesse et elle est associée au fonctionnement des mitochondries et au métabolisme de l’oxyde nitrique (NO), une molécule essentielle pour la vasodilatation et la modulation de la tension artérielle. Dans les cas de pré-éclampsie induite par la surexpression de STOX1, la balance nitroso-redox altérée au niveau du placenta entraine un déficit de l’organisme maternel en NO qui l’empêche de répondre aux changements physiologiques de la tension d’oxygène. Ce mécanisme inédit pourrait expliquer les perturbations caractéristiques de la pré-éclampsie et en particulier l’hypertension artérielle, la protéinurie et l’augmentation du stress oxydatif.

 

Ces travaux ouvrent la perspective de caractériser de nouveaux marqueurs moléculaires précoces de la pré-éclampsie et de développer des stratégies thérapeutiques ciblées sur la balance nitroso-redox, les mitochondries, et le métabolisme de l’oxyde nitrique.

 

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Figure : Observation en microscopie confocale à haute résolution de sections reconstruites en 3 dimensions de placenta de souris témoin en gestation (A-B) et de souris prééclamptique en gestation (C-D) après marquage par immunofluorescence. Bleu: noyau; Vert: Mitochondrie; Rouge: Cytosquelette d'actine. (A et C): Zone maternelle; (B et D): Zone jonctionelle. Le marquage vert mitochondrial est plus intense dans le placenta de souris pré-éclamptique par rapport au placenta d'une souris non pré-éclamptique.
© Laurent Chatre/Institut pasteur/CNRS


 
En savoir plus

Nitroso-Redox Balance and Mitochondrial Homeostasis Are Regulated by STOX1, a Pre-Eclampsia-Associated Gene, Ludivine Doridot, Laurent Châtre, Aurélien Ducat, Jean-Luc Vilotte, Anne Lombès, Céline Méhats, Sandrine Barbaux, Rosamaria Calicchio, Miria Ricchetti, Daniel Vaiman,(Antioxidants & Redox Signaling (2014), doi : 10.1089/ars.2013.5661 

Mis à jour le 26/06/2014