EUROCONFERENCES

La pharmacogénomique : du passage de la génomique fonctionnelle à la thérapeutique rationnelle

Les polymorphismes génétiques des enzymes responsables du métabolisme des médicaments, des transporteurs, récepteurs et autres cibles ont été corrélés aux différences individuelles dans l’efficacité et la toxicité de plusieurs agents. Les études pharmacogénomiques clarifient rapidement les bases héréditaires de ces différences de bio-disponibilité et efficacité des médicaments, ce qui devrait favoriser la découverte de médicaments et fournir une base scientifique plus forte pour adapter les traitements aux individus. La leucémie lymphoblastique de l’enfant sera utilisée pour illustrer les potentialités de la pharmacogénomique à optimiser les choix thérapeutiques individuels en oncologie, basés sur la génétique de l’hôte et de la tumeur (adapté de Evans et Relling, Science 286:487-491, 1999).

Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics

Genetic polymorphisms in human drug metabolizing enzymes, transporters, receptors and other drug targets have been linked to inter-individual differences in the efficacy and toxicity of many medications. Pharmacogenomic studies are rapidly elucidating the inherited basis for these differences in drug disposition and effects, enhancing drug discovery and providing a stronger scientific basis for optimizing drug therapy based on each patient’s genetic constitution. Childhood acute lymphoblastic leukemia will be used to illustrate the potential of pharmacogenomics to optimize the selection of cancer therapy for individual patients, based on the genetics of the host and the tumor (adapted from Evans and Relling, Science 286:487-491, 1999).

Nous décrirons deux approches en cours pour séquencer le génome humain. La première consiste à étudier l’assemblage des séquences pour obtenir une reconstruction ordonnée une fois que le génome a été séquencé avec une redondance de 6 ou 7 par la méthode dite du "shotgun". L’autre approche consiste à combiner nos informations avec celles provenant de l’effort public pour obtenir une reconstruction ordonnée utile des BAC individuels au fur et à mesure de leur disponibilité. Lors de la présentation, nous rapporterons les progrès et l’état du séquençage avec ces deux méthodes.

We report on two distinct approaches we are undertaking to determine the sequence of the human genome. One is a whole genome assembly that should provide a useful ordered reconstruction once 6-7X coverage has been achieved. The other approach combines our data with that of the public effort to produce a useful ordered reconstruction of individual BACs as they are produced. At the time of presentation, we should be able to report on the progress and state of the sequence with respect to both methods.

Le Consortium SNP a été formé pour faire avancer la médecine et développer le diagnostic et la thérapeutique basés sur la génétique, à travers la création d’une carte de SNP de grande qualité et de haute densité. Celle-ci sera disponible gratuitement pour toutes les parties. Notre présentation synthétisera l’histoire de cette initiative publique, ses objectifs, sa structure organisationnelle, les approches techniques essentielles employées et mettra à jour l’état actuel du programme. La politique de disponibilité des informations sera également résumée pour faciliter la compréhension de la relation de la banque de données SNP avec d’autres sources publiques d’informations, et son emploi efficace par toutes les parties intéressées.

The SNP Consortium has been formed to advance the field of medicine and the development of genetic based diagnostics and therapeutics, through the creation of a high quality, high density single nucleotide polymorphism (SNP) map of the human genome, which will be made available to all parties at no cost. This presentation will summarize the history of this public initiative, its objectives, organizational structure, the key technical approaches being utilized and an update of current status. The data release policies will be summarized to facilitate audience understanding of how this SNP database relates to other public data sources and can be most effectively utilized by all interested parties.

Apport des études génétiques/génomiques à l’identification des maladies

L’emploi des SNP pour comprendre les bases génétiques des traits et des maladies complexes a suscité un grand intérêt et un énorme débat concernant la meilleure stratégie pour employer les banques et les cartes de SNP, l’équipement de génotypage à haut débit et les techniques corrélées. Nous décrirons l’emploi des SNP et de ses technologies pour disséquer les bases génétiques des traits et maladies dans le contexte d’un protocole traditionnel d’étude cas-contrôle. Nous envisagerons comment traiter les problèmes posés par ce type d’étude, comme la stratification, la détermination du niveau de signification, l’hétérogénéité, la détection de personnes incluses à tort, l’analyse des haplotypes et le mélange des populations. Nous considérerons l’emploi des études cas-contrôle pour comprendre la signification physiologique ou les implications "fonctionnelles" d’un gène ou d’une mutation, en analysant des cas concrets.

There is a great deal of interest in the use of single nucleotide polymorphisms (SNPs) for understanding the genetic basis of complex traits and diseases. There is also tremendous debate as to the best way to take advantage of SNP collections, SNP maps, high-throughput genotyping equipment, and related technologies for this purpose. In this talk, we describe the use of SNPs and SNP technologies for dissecting the genetic basis of a trait or disease within the context of a traditional case/control study design. We discuss ways to combat many of the problems thought to plague case/control studies, such as stratification, significance level assessment, heterogeneity, outlier detection, haplotype analysis, and admixture assessment. We also consider the use of case-control studies to understand the physiological significance or "functional" implications of a gene or mutation. We showcase the methodologies with actual data and analysis results.

L’intégration de la génomique et de la protéomique pour mieux comprendre la physiologie cellulaire et le mode d’action des médicaments

Les applications de la pharmacogénomique (les effets des médicaments sur l’expression du gène) et la pharmacogénétique (l’effet de la séquence d’un gène sur sa fonction) sont en large expansion. A court terme, un grand effort est fait pour l’application de ces concepts à la médecine et à la pharmacie. Cette présentation montrera comment chacune de ces disciplines, ainsi que la protéomique (l’étude de l’expression des protéines) peuvent être utilisées par les industries concernées, et comment l’intégration de l’ensemble des informations qui en résultent dans une base unique augmenteront encore leur utilité.

Integrating genomics and proteomics to understand cellular physiology and drug action

The applications of pharmacogenomics (the effect of drugs on gene expression) and pharmacogenetics (the effect of a gene’s sequence on its function) are expanding rapidly. In the short term, an enormous amount of effort is being invested in applying these fields to the pharmaceutical and medical fields. The presentation will aim to show how each area, and the area of proteomics (the study of protein expression) can be used by these industries, and how integration of these different sets of data into a single database will further enhance their utility.

Capture et identification des groupes de transcripts spécifiquement associés à un phénotype et définissant des points et des modes d’intervention thérapeutique physiologiquement ciblés

Les états patho-physiologiques sont associés à des altérations des patrons d’expression génique tant en termes des niveaux d’expression qu’en termes des gènes et des isoformes exprimés. Toutefois, une grande partie de ces altérations ne représente qu’un brouillard moléculaire dans lequel sont noyés les éléments spécifiquement liés à l’expression du phénotype pathologique. Accéder à ces points d’intervention potentiels pour ensuite les intégrer dans les mécanismes physiologiques qui leur sont propres constitue une étape clé dans le développement de médicaments fonctionnellement ciblés. Une procédure analytique (VGID) qui, en l’absence complète de sondes, amène à la capture et à l’identification rapide des groupes de transcrits spécifiquement liés à un phénotype, a été développée. Validé dans le contexte du cancer du sein, VGID amène à l’identification fonctionnelle de points d’intervention potentiels et suggère des modes d’intervention expérimentalement vérifiables.

Isolation and identification of phenotype-specific expression clusters defining pathway-associated therapeutic intervention points and intervention modes

Patho-physiologic states are associated with alterations in gene expression patterns, not only in terms of levels of expression but also in terms of genes and isoforms expressed. However, a large part of these changes represents molecular noise within which the phenotype-specific, disease-associated events are buried. Accessing these potential intervention targets and integrating them within their respective pathways is a key step in functionally targeted drug development. An analytical procedure (VGID) which, in the complete absence of probes, successfully and rapidly isolates and identifies phenotype-specific expression clusters, has been developed. Validated in the context of breast cancer, VGID yields pathway-associated potential intervention points and suggests potential intervention modes which can be experimentally tested.

Identification de nouvelles cibles validées grâce à des approches de protéomique fonctionnelle à l’échelle des génomes

Hybrigenics, société de protéomique fonctionnelle, développe des cartes d’interactions protéiques à l’échelle du génome (Protein Interaction Maps ou PIMs®), identifie et valide des cibles et développe des criblages pour des molécules thérapeutiques. La technologie PIM résulte de la parfaite intégration de la biotechnologie et la bioinformatique, incluant un contrôle strict de la qualité et une validation biologique. La technologie PIM fournit des résultats rapides à moindre coût et est applicable à tous les domaines des sciences de la vie. En criblant des banques complexes de manière exhaustive, nous détectons de nombreuses nouvelles interactions et identifie de nouveaux gènes. Un score de fiabilité, (PIM Biological Score ou PBS®) est attribué pour chaque interaction protéine-protéine. La société définit également des domaines d’interaction selectionnés (Selected Interacting Domain ou SIDs) qui sont utilisés pour la validation de cible comme inhibiteur compétitif et mutants dominants négatifs et constituent des contrôles essentiels pour le développement de tests d’identification de molécules d’intérêt thérapeutique. Toutes les informations ainsi recueillies sont représentées dans le PIMRider™, l’interface graphique interactive qui permet de visualiser facilement les PIM® ainsi que d’explorer et valider des cibles par des requêtes complexes. Notre technologie simplifie et accélère ainsi des étapes critiques du processus de découverte de nouveaux agents thérapeutiques.

Identification of new validated targets using genome-wide functional proteomics approaches

Hybrigenics, a functional proteomics company, develops genome-wide Protein Interaction Maps (PIMs®), identifies and validates targets and develops screens for new therapeutic small molecules. For these purposes, the Company has developed fully integrated proprietary biotechnology and bioinformatics platforms, including strict quality control and biological validation. The Company’s PIM Technology™ provides fast and cost-effective results and is applicable to all areas of life science industries. We use exhaustive screening of complex genomic and cDNA libraries to detect multiple new interactions, and identify new genes. The PIM Biological Score (PBS®), a reliability score, is computed for each protein-protein interaction. The Company also defines Selected Interacting Domains (SIDs®), which are used for target validation as competitive inhibitors and dominant negative mutants, and constitute essential controls for assay development directed to lead compound identification. All resulting information is featured in a PIMRider™, a fully interactive graphical representation that allows easy visualization of the PIM® as well as exploration and validation of targets through complex queries. Our technology thus reduces the costs and accelerates critical steps of the drug discovery process.

La technologie HAP : comment déterminer l’utilité clinique des haplotypes pour les études pharmacogénomiques

Un grande nombre d’approches ont été proposées pour identifier des marqueurs génétiques utilisables en clinique, dont les "Single Nucleotide Polymorphisms" (SNP) constituent la base la plus habituelle. Nous décrirons notre approche qui utilise les haplotypes basés sur des gènes. Ces haplotypes sont des ensembles de SNP localisés dans les régions fonctionnelles des gènes candidats, et qui sont organisés comme ils surviennent sur les paires de chromosomes. Nous insisterons sur le fait que l’haplotype possède un pouvoir supérieur à tout SNP individuel pour identifier un site inconnu variable et lié à l’évolution.

HAP technology: determining clinically useful haplotypes for pharmacogenetic drug development

A variety of approaches have been proposed to find genetic markers that can be used in a clinical setting. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) are the basis of the most commonly used approaches. Here we describe our approach using gene-based haplotypes which are collections of SNPs located throughout the functional regions of candidate genes, and organized as they occur on an individual’s two chromosomes. The main point which is made is that the haplotype has greater power than any individual SNP to track an unobserved but evolutionarily linked variable site.

Des publications récentes ont montré le potentiel de la pharmacogénomique pour prévoir l’efficacité et la toxicité des médicaments. Même si des études à large échelle, sur tout le génome, souffrent de limitations dues à leur coût, il est raisonnable de prévoir qu’à court terme le développement de la pharmacogénomique ne sera plus limité par le nombre de marqueurs disponibles, le débit du génotypage et les outils biostatistiques. Nous donnerons des exemples qui suggèrent que la pharmacogénomique permettra des prévisions individuelles d’efficacité et de toxicité, et l’optimisation des têtes de série chimique.

A number of publications have recently demonstrated the medical potential of pharmacogenomics for the prediction of efficacy and toxicity of medicines. Although large-scale (genome-wide) studies are currently limited by costs, it is reasonable to predict that in the short term pharmacogenomics will not be hampered anymore by marker avaibility, genotyping throughput and biostatistical tools. We will give examples suggesting that pharmacogenomics will allow individual prediction of drug efficacy and toxicity.

INTEGRATION DE LA PHARMACOGENOMIQUE DANS LE DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS - I

La pharmacogénétique et la pharmacogénomique dans la découverte et le développement des médicaments

Les termes "pharmacogénomique" et "pharmacogénétique" sont souvent confondus et utilisés sans une définition claire. J’utiliserai les définitions opérationnelles : la "pharmacogénétique" se réfère à des individus, ce qui comprend l’identification des gènes et le concept du "bon médicament pour le bon patient". La "pharmacogénomique" concerne l’emploi d’outils de génomique fonctionnelle comme l’expression différentielle des gènes, la protéomique, les analyses double-hybrides chez la levure, l’immuno et l’histopathologie etc. Deux applications de la pharmacogénomique, qui utilisent des techniques similaires seront décrites, Elles sont en fait bien distinctes : a) l’identification des gènes de susceptibilité ; b) "le choix du bon médicament pour le bon patient".

Pharmacogenetics and pharmacogenomics in the discovery and development of medicines

The terms "pharmacogenomics" and "pharmacogenetics" are often interchanged and used without clear definition. For the purpose of this meeting, I will use working definitions. Pharmacogenetics refers to people including gene identification and "right medicine for right patient." Pharmacogenomics refers to the application of tools including, but not limited to, the functional genomics toolbox of differential gene expression (DGE), proteomics, yeast 2-hybrid (Y2H) analyses, tissue immuno- and histopathology, etc. There are two applications of pharmacogenetics that may use similar techniques but are quite distinct: a) susceptiblility gene identification and b) "right medicine for right patient" which will be reviewed.

La disponibilité de la première version de la séquence du génome humain assure à l’industrie pharmaceutique une quantité inédite de cibles thérapeutiques. Par ailleurs, l’obtention rapide des banques de données de "single nucleotide polymorphism" produira un ensemble de cibles moléculaires qui décriront les variations génétiques de l’ensemble de la population. Cette masse d’informations va transformer le processus de découverte de médicaments dans la course pour obtenir de nouvelles entités chimiques. Dans cette présentation, les nouvelles méthodes qui s’avèreront nécessaires pour optimiser la recherche de têtes de série chimique seront discutées, particulièrement les procédures informatiques pour la conception automatique des molécules.

The completion of the first draft of the sequence of the human genome provides the pharmaceutical industry with an unprecedented wealth of therapeutic targets. Furthermore, the rapid assembly of single nucleotide polymorphism databases, will create a set of molecular targets that fully describe the population’s genetic variation. Clearly this mass of information will transform the process of drug discovery in the race to obtain new chemical entities. This presentation will outline new methods that will be needed to optimise the search for new drug candidates. Emphasis will be placed on computational procedures for automated molecular design.

INTEGRATION DE LA PHARMACOGENOMIQUE DANS LE DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS - II

La pharmacogénomique dans la découverte et l’utilisation des médicaments

La pharmacogénomique, définie comme étant "la variabilité génétique dans la réponse aux médicaments", est utilisée pour découvrir et prescrire des médicaments. Ses applications actuelles suivent deux voies : la première concerne des recherches sur le génome entier, pour identifier des SNP et les utiliser dans des études de liaison ou d’association pour découvrir de nouvelles cibles. Les cibles ainsi identifiées sont, par définition, susceptibles de variations polymorphiques. La deuxième approche consiste à étudier les variations polymorphiques des gènes candidats reconnus comme étant soit des déterminants directs des réponses pharmacologiques soit des participants à des voies biochimiques spécifiques qui affectent la disponibilité des médicaments. L’avantage de cette approche réside dans le fait que les conséquences phénotypiques d’un polymorphisme donné et la fonction du gène cible sont connues. L’étude de la pharmacogénomique est confuse en raison des définitions très variées qui en ont été données. Il n’est pas sûr que les programmes actuels aboutiront à des applications cliniques réalistes. Les forces et les faiblesses des diverses approches expérimentales dans cette discipline et leurs possibilités d’applications en pratique médicale seront discutées.

Pharmacogenetics, defined as "Genetic variability in drug response", is being applied both in drug discovery and therapeutics. The current applications of pharmacogenetics are following two main paths. The first approach involves genome-wide searches for single nucleotide polymorphisms (SNPs) and the use of these SNPs in linkage or association studies to discover new drug targets. Drug targets discovered using this approach are, by definition, subject to polymorphic variation. The second approach is the study of polymorphic variation in candidate genes known to be involved either as a direct determinant of pharmacological response or in specific biochemical pathways which are known to affect drug disposition. The advantage of this latter approach is that the phenotypic consequences of a particular polymorphism and the function of the polymorphic target gene are already known. The study of pharmacogenetics is currently confused by the wide range of definitions of this research area. It is also not clear at present whether the current research programmes will result in realistic clinical application. The strengths and weaknesses of different experimental approaches in pharmacogenetics and the possibilities for their application in medical practice will be discussed in this presentation.

La pharmacogénomique est l’étude des réponses individuelles aux médicaments au niveau moléculaire. Elle utilise les outils de la génomique, de la protéomique et de la bioinformatique. Les applications de ces outils dans l’organisation des essais cliniques requièrent l’utilisation d’un grand nombre d’échantillons, une analyse rapide, et l’intégration des résultats dans des formulaires de rapport. Millennium Predictive Medicine a initié des collaborations avec Beckton Dickinson et Brystol-Myers Squibb pour le développement de nouveaux tests dits "Diagnomiques" et pharmacogénomiques en oncologie. Les objectifs et les progrès de ces interactions originales ainsi que l’intégration de la génomique dans la pratique médicale seront discutés.

Pharmacogenomics is the study of individual patient response to drug therapy at the molecular level. It utilizes the tools of genomics, proteomics, and bioinformatics. The application of these tools in the clinical trials’ setting requires high throughput sample handling and specimen processing, rapid data analysis, and integration of results into trials’ case report forms. Millennium Predictive Medicine has initiated collaborations with Becton Dickinson and Bristol-Myers Squibb for the development of new Diagnomic™ and pharmacogenomic tests in the area of oncology. We discuss the goals and progress of these unique relationships and the integration of genomics into clinical medicine.

Le séquençage du génome humain et de divers animaux se poursuit rapidement. Il en résulte un schéma de la structure génétique des organismes, mais peu d’informations sur la fonction et l’interaction des gènes ni sur leur spécificité tissulaire. En employant des techniques de micro-puces d’ADN, il est possible de montrer le profil d’expression des tissus et des cellules normales et pathologiques, humains et animaux. Les problèmes techniques ainsi que ceux liés à la traçabilité et à l’analyse de ces informations seront présentés. D’autre part, l’importance biologique des informations qui en résultent sera montrée comme exemple d’informations fonctionnelles qui peuvent en dériver et être appliquées à la recherche et au développement pharmaceutique et au diagnostic.

Comprehensive gene expression databases for genomic and biotechnology research and development

Efforts to sequence human and animal genomes are proceeding rapidly. These efforts provide a blue print for the genetic make-up of organisms, but provide little understanding of the function and interaction of genes. These maps also do not identify what genes are expressed to make tissues unique. By utilizing micro-array technology, it is possible to survey the expression profiles of tissues and cells from normal and diseased human and experimental animals. The technical issues in generating this data as well as the complex problems of storing and analyzing this data will be presented. In addition, the biological relevance of data generated from this approach will be demonstrated as an example of the type of functional information that can be derived and subsequently applied to pharmaceutical and diagnostic research and development programs.

Le rôle du laboratoire d’analyses a rarement été évoqué dans le contexte de la pharmacogénomique, bien qu’il joue un rôle clé dans l’incorporation des tests pharmacogénomiques dans le développement des médicaments. Actuellement, des laboratoires cliniques soutiennent les promoteurs pharmaceutiques dans les essais pharmacogénomiques pré-cliniques. Ils pourront bientôt développer et valider les tests génétiques et le génotypage à haut débit dans les essais cliniques et la pratique quotidienne. Les effets de la pharmacogénomique dans le développement des médicaments et les tests cliniques seront discutés et des exemples historiques seront fournis.

The clinical laboratory has rarely been discussed within the context of pharmacogenomics, although clinical labs fill a key role in the incorporation of pharmacogenomic testing in drug development. Currently clinical labs assist pharmaceutical sponsors in pre-clinical pharmacogenetic testing, and will soon provide development and validation of genetic tests and high-throughput patient genotyping in clinical trials and routine testing. The effects of pharmacogenomics on drug development and clinical testing will be discussed. Historical examples will be presented.

La génétique en recherche et développement de médicaments - Opportunités et défis

Les nouveaux outils de recherche génomique et génétique basés sur les acides nucléiques permettent d’investiguer avec une plus grande précision et efficacité le rôle des différences inter-individuelles dans la cause des maladies et leur réponse thérapeutique. Ces avancées permettront la compréhension et éventuellement le traitement de maladies monogéniques et d’expliquer les réponses variées aux médicaments dans des maladies complexes fréquentes. A moyen terme, la validation des cibles par l’épidémiologie et les approches génomiques et une meilleure sélection des molécules sont concevables. A plus long terme, la découverte de variantes génomiques associées aux maladies fournira des nouvelles cibles plus sélectives pour le diagnostic différentiel, la thérapeutique et la prévention.

Genetics in drug discovery and development - Opportunities and challenges by delivery time frame

The newly-developed nucleic-acid-based tools for genetic and genomic research provide us with the opportunity to interrogate with greater precision, and more effectively the role of interindividual differences in disease causation and therapy response. Progress is likely to occur most readily in our understanding, and perhaps treatment, of monogenic disease and in accounting for differential treatment responses to drugs used in common complex disease. In the midterm, population genetic-epidemiology-based target validation, and genomic approaches towards better drug candidate selection are envisaged. Lastly, on a more protracted schedule, discovery of disease-contributing gene variants will provide new, and hopefully more pertinent targets for better differential diagnosis, therapy, and prevention.

Pharmacogénomique et industrie pharmaceutique avec des sociétés représentatives

Pharmacogenomics in the pharmaceutical industry with company representatives

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes qui est caractérisée physiologiquement par une obstruction recurrente qui cède spontanément ou suite à un traitement. Malgré l’absence de compréhension de son étiologie, des traitements sont disponibles actuellement, dont les ß-agonistes inhalés et les inhibiteurs et antagonistes des leukotriènes. L’efficacité de ces traitements varie selon les individus. Seront présentés des données montrant que 60-70% de la variation dans la réponse thérapeutique à chaque agent serait d’origine génétique. Par ailleurs, les effets d’un changement d’une séquence d’ADN sur les réponses au traitement seront étudiées dans chacune de ces voies thérapeutiques.

Asthma is a chronic inflammatory syndrome of the airways that is characterized physiologically by recurrent airway obstruction that resolves spontaneously or as a result of treatment. Despite the lack of understanding of its etiology, there are asthma treatments in use today, including inhaled ß-agonists and leukotriene modifiers. These treatments are not uniformly effective, varying in their efficacy among individuals. Data indicating that 60 to 70% of the variance in the treatment response to each agent may be genetic in origin will be presented. In addition the effects of a given DNA sequence variant on drug treatment responses in each of these pathways on asthma treatment responses will be examined.

Pharmacogénétique et traitement des cancers

L'efficacité thérapeutique des molécules utilisées en chimiothérapie dépend essentiellement de leur concentration au niveau de la cible cellulaire. Un déterminant majeur de leur efficacité ou de la toxicité secondaire liée à leur accumulation excessive dans l'organisme est fonction de la concentration et de l'activité des enzymes responsables de leur élimination. Des phénomènes phénotypiques (régulation, induction, interactions médicamenteuses) et génotypique (polymorphisme) expliquent les variations interindividuelles observées dans l'activité de ces enzymes et les importantes différences rapportées en clinique après administration de traitements standards. Parmi les enzymes impliqués, cytochromes P450 (CYP), UDP-glucuronosyltransférases (UGT), glutathion S-transférases (GST), dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) et aldéhyde deshydrogénase (ALDH) font l'objet de polymorphismes qui modifient les constantes pharmacocinétiques de nombreuses molécules utilisées en chimiothérapie anti-cancéreuse. La connaissance de ces polymorphismes permet de mieux adapter les posologies efficaces à chaque patient.

Pharmacogenetics and cancer chemotherapy

The therapeutic efficiency of molecules used in chemotherapy primarily depends on their intracellular concentration at the target level. A major determinant for drug efficiency or for toxic side effects linked to its excessive accumulation in the body, is directly related to the concentration and activity of enzymes involved in its elimination. Phenotype (regulation, induction, drug-drug interactions) or genotype (polymorphism) alterations could explain interindividual variations reported in enzyme activity and notable differences observed in clinics after treatment with standard doses. Cytochromes P450 (CYP), UDP-glucuronosyltransferases (UGT), glutathione S-transferases (GST), dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) and aldehyde dehydrogenase (ALDH) are proteins subjected to polymorphism leading to striking modifications of the pharmacokinetic of drugs used in chemotherapy. The knowledge of pharmacogenetics allows to improve drug efficiency on a case by case basis for cancer patients.

Thierry CRESTEIL

Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

14.45 - 15.15

L'angiotensinogène : application de la pharmacogénomique au traitement de l'hypertension

En collaboration avec des chercheurs de l'Université de Utah, Myriad Genetics a identifié un polymorphisme commun pour l'angiotensinogène qui prédispose les porteurs à une hypertension dépendante du sel. Ce polymorphisme, par ailleurs, est prédictif d'une bonne réponse aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion. L'utilisation de ce test pourrait permettre aux médecins de décider quel médicament est le plus adapté à chaque patient. L'intérêt de la population de l'Utah pour des études pharmacogénomiques sera aussi discuté.

Angiotensinogen: the application of pharmacogenomics to the treatment of hypertension

Myriad Genetics, in collaboration with scientists at the University of Utah, have identified a common polymorphism in angiotensinogen which predisposes carriers to salt-dependent hypertension. Furthermore, the polymorphism predicts a good response to ACE inhibitors. Use of this test should enable physicians to decide the best drug for their hypertensive patients. The value of the Utah population for further pharmacogenomic studies will also be discussed.

Adrian N. HOBDEN

Myriad Pharmaceuticals Inc., Salt Lake City, USA

Pharmacogénomique et pharmacogénétique des maladies cardiovasculaires

Le rapide développement du projet génome humain a amené la pharmacologie à s'approprier les concepts de la génomique pour découvrir de nouvelles molécules et améliorer l'efficacité des traitements. Ces stratégies génomiques hautement intégrées constituent une des approches les plus adaptées de la complexité des maladies cardiovasculaires. Plus de 300 facteurs de risques sont décrits ; de nombreux gènes, fondement de la susceptibilité individuelle, contrôlent les liens biologiques entre facteurs de risque et maladie ; plusieurs traitements actifs sont disponibles. Dans un futur proche, la pharmacogénomique et la pharmacogénétique permettront d'aider les médecins à prescrire les médicaments les plus efficaces contre les déterminants les plus spécifiques pour obtenir la meilleure réponse chez un individu caractérisé par une susceptibilité génétique donnée, prenant en charge le plus précisément et le plus efficacement les maladies cardiovasculaires.

Pharmacogenomics and pharmacogenetics in cardiovascular diseases

Spurred on by the Human Genome Project, pharmacological sciences have taken over genomics concepts to hunt for new leads and to improve the efficacy of drugs. These highly integrated genomics strategies are the most appropriate to tackle the multifactorial nature of cardiovascular diseases. More than 300 risk factors of cardiovascular diseases are described ; numerous genes underlying individual susceptibility control the biological links between these risk factors and the diseases. Several highly active drugs are available. In a near future, pharmacogenetics and pharmacogenomics will allow to help physicians to integrate this information in orde to prescribe the most efficient drugs against the highest specific risk factors. Obtaining an optimal response for an individual with a given genetic susceptibility will translate into managing cardiovascular diseases at the most accurate and efficient level.

Philippe AMOUYEL

Institut Pasteur de Lille, France

15.45 - 16.15 Pause thé - Tea break

Visite des stands et exposition d'affiches - Exhibit and poster visit

16.15 - 16.45

La pharmacogénomique en psychopharmacologie

La pharmacogénétique de la schizophrénie poursuit deux objectifs principaux. Le premier est la validation de la cible chez des patients traités. Plusieurs anti-psychotiques interagissent avec des récepteurs différents. Les études d'association des allèles et des gènes codant pour des récepteurs indiquent ceux qui sont le plus fortement associés à la médiation des réponses cliniques. Cette information permet d’améliorer la sélectivité des médicaments. Le deuxième aspect concerne l’individualisation des prescriptions. Les nouveaux anti-psychotiques sont des produits chers, avec un profil de réponse hétérogène. L’analyse multigénique a généré un test prédictif pour la réponse à la clozapine et de telles données seront probablement bientôt disponibles pour le développement d'autres anti-psychotiques.

Pharmacogenomics in psychopharmacology

The pharmacogenetics of schizophrenia has two main objectives. Firstly as a tool for target validation in drug treated patients. Many antipsychotics have a polyvalent receptor profile. Systematic allelic association studies of receptor genes generates information as to which receptors are most strongly implicated in mediating certain clinical responses. This provides information for improving selectivity of drugs as well as symptom specific drugs. The second major advance has been in the field of drug individualisation. New antipsychotics are expensive drugs with a heterogenous response profile. Multigene analysis has provided the basis for a strong predictive test for clozapine responsivity and it is likely that this will soon be available for other antipsychotics.

Robert KERWIN

Institute of Psychiatry, London, United Kingdom

16.45 - 17.15

La pharmacogénomique et les traitements anti-dépressifs

L'identification de nouvelles cibles pour le traitement anti-dépressif constitue un sujet prometteur. Les anti-dépresseurs ont des effets aigus sur la teneur cérébrale en catécholamines, mais n'exercent leur activité thérapeutique qu'après administration chronique. Il a donc été proposé que l'action anti-dépressive résulte d'une cascade en aval suite à des effets aigus sur la teneur cérébrale en mono-amines. Nous avons étudié l'expression des gènes dans le système nerveux central d'animaux traités chroniquement avec des produits anti-dépresseurs et avons identifié plusieurs transcripts qui pourraient représenter des cibles génomiques pour le développement de nouveaux médicaments anti-dépresseurs.

Pharmacogenomics of antidepressant treatment response

A promising area of research in the pharmacogenomics of depression is the identification of new targets for antidepressant treatment. Antidepressants have acute effects on brain catecholamines; however, they exert their therapeutic effects only after chronic administration. It has therefore been hypothesized that antidepressant effects are the result of downstream events that occur after their acute effects on brain monoamines. We have examined patterns of gene expression in the central nervous system of animals treated chronically with antidepressants and have identified several new transcripts which may represent novel genomic targets for antidepressant drug development.

Julio LICINIO

University of California, Los Angeles, USA

17.15 - 17.45

Utilisation de puces d'ADN de haute densité pour étudier les interactions spécifiques entre les hôtes et leurs pathogènes.

Le développement de puces d'ADN d’oligonucléotides de haute densité a permis de suivre simultanément et à une échelle sans précédent l’expression de dizaines de milliers de gènes dans une cellule stimulée. Cette même technologie a été employée pour "scannériser" des millions de paires de bases de séquences humaines, virales et bactériennes, découvrir et identifier les variations dans chaque organisme. Les moyens disponibles pour analyser un large spectre d’expressions quantitatives de l'ARNm et les variations dans de grands segments du génome a fourni de nouvelles informations sur l'activité cellulaire qui n’avait pas été considérées auparavant. Ce type de recherche guidée par les découvertes contraste avec des approches plus traditionnelles en recherche biologique, menées jusqu'alors par des hypothèses. Les deux approches ont été employées dans l’étude du processus infectieux, notamment des interactions entre la cellule hôte et le pathogène (viral ou bactérien) au niveau des profils ARNm et des séquences génomiques. Ainsi, l’analyse des réponses d'ARNm de la cellule hôte à des infections par le cytomégalovirus (CMV), par le VIH-1 et par M. tuberculosis et B. pertussis ont révélé des nouvelles réponses géniques et ont confirmé des observations connues. Plusieurs de ces modifications d'expression suggèrent de nouvelles cibles d’intervention thérapeutique. Des délétions et substitutions de bases dans les génomes de divers isolats de M. tuberculosis ont été identifiées et localisées grâce à des puces d'ADN d’oligonucléotides de haute densité. L’influence de ces isolats dans l’analyse des profils d’expression sera discutée.

Approaches in using high density oligonucleotide arrays in hypothesis-and discovery-driven studies of selected host-pathogen interactions

The development of high density oligonucleotide arrays has made it possible to monitor simultaneously and on an unprecedented scale the expression of tens of thousands of genes in a cell following perturbation. The same technology has been used to scan millions of base pairs of human, viral and microbial genomic sequences to discover and identify sequence variation in each organism. Having the capability to analyze a genome-wide spectrum of quantitative mRNA expressions and monitor genetic variation across large segments of a genome provides novel insights into cellular processes, many of which have not been considered a priori. This type of discovery-driven research contrasts with the more traditional hypothesis-driven approach found commonly in biological research. One area in which high density oligonucleotide arrays have been used in both hypothesis- and discovery-driven research is in the study of the infectious disease process. These studies have focused on the interaction of the host cell and pathogen at the level of changes occurring in mRNA profiles and in the genome of the pathogen. Specifically, host cell mRNA responses to the infection of pathogens such as human cytomegalovirus, HIV-1, M.tuberculosis, and B. pertussis have been studied. An analysis of these host-pathogen interactions has revealed novel candidate pathogen-specific responses and confirmed responses previously observed. Several of these gene responses suggest new targets for therapeutic intervention. Deletions and base substitutions in the genomes of multiple clinical isolates of M. tuberculosis have been identified and mapped using high density oligonucleotide arrays. The influence on the analysis of the expression profiles of these M. tuberculosis isolates in light of the observed genomic variations will be discussed.

Thomas R. GINGERAS

Affymetrix Inc., Santa Clara, USA

17.45 - 18.15

Etude génétique et génomique dans la maladie de Parkinson.

L’hérédité a été reconnue depuis longtemps comme un facteur de risque pour la maladie de Parkinson, particulièrement dans les familles nombreuses où le phénotype ségrège dans une forme autosomale dominante. Nous avons démontré en 1996 qu’une région du chromosome 4q21-q23 contient un lucus pour la maladie de Parkinson, dans une famille italienne. En 1997, nous avons montré que le défaut génétique consistait en une mutation dans le gène de l’a -synucléine. La même mutation Ala53Thr a été identifiée dans une famille grecque présentant une maladie de Parkinson d’incidence précoce, suggérant un noyau dans la région Sud-Méditerranée. La découverte de cette petite protéine cérébrale en tant que composante fréquente des corps de Lewy, des inclusions neuronales intracytoplasmiques, a suggéré que des protéines aberrantes, ou alors une aberration de leur turnover, pourraient conduire à la pathologie de la maladie de Parkinson. La plupart des protéines cellulaires sont détruites par la voie de l’ubiquitine-proteasome, ce qui nous a conduits à émettre l’hypothèse que des anormalités de cette machinerie complexe de recyclage des protéines conduirait à l’accumulation de protéines anormales. Depuis, nous avons démontré qu’une mutation Ile93Met dans le gène UCH-L1 est responsable d'une forme autosomale de la maladie de Parkinson dans une famille allemande. Les deux mutations des gènes de l’a synucléine et UCH-L1 sont néanmoins rares, ce qui suggère que nous n’avons que commencé à comprendre l’étiologie de cette maladie neurologique complexe et fréquente.

Genetic and genomic studies in Parkinson’s disease

Heredity was recognized for a long time as a risk factor for Parkinson’s disease and was particularly appreciated in large families where the phenotype segregated in an autosomal dominant fashion. In 1996 we demonstrated a region on chromosome 4q21-q23 as harboring a locus for Parkinson’s disease, in a large Italian kindred. In 1997 we elucidated the genetic defect as a mutation in the human a -synuclein gene. The same mutation Ala53Thr was identified in Greek families with early onset Parkinson’s disease, suggesting a founder effect in the lower Mediterranean basin. The discovery of this small brain protein as a frequent constituent of the intracytoplasmic neuronal inclusions, the Lewy bodies, suggested that aberrant proteins or aberrations in their turn over could lead to the pathology found in Parkinson’s disease. Most of the cellular proteins are destroyed by the ubiquitin-proteasome pathway, so we hypothesized that abnormalities in this complex machinery of protein recycling could lead to accumulation of abnormal proteins. We have since demonstrated that a mutation Ile93Met in the UCH-L1 gene is responsible for an autosomal form of Parkinson’s disease in a German family. Both of the mutations in the a -synuclein and UCH-L1 genes are however expected to be rare contributors in the etiology of familial Parkinson’s disease suggesting that we have only begun to scratch the surface of the etiology of this complex and common neurological disorder.

Mihael H. POLYMEROPOULOS

Novartis Pharmaceuticals Corp., Gaithersburg, USA

Pharmacogénétique et pharmacogénomique

Pharmacogenetics and pharmacogenomics

Programme et résumés des présentations

Programme and short summaries of the presentations