LES VACCINS DU FUTUR

Des vaccins " classiques "…

Aujourd'hui, de nombreux vaccins (poliomyélite par voie orale, rougeole, rubéole, oreillons, fièvre jaune,…) sont constitués de micro-organismes vivants atténués, c'est à dire rendus non virulents, qui simulent une infection naturelle et déclenchent différentes réponses immunitaires. L'atténuation du pouvoir pathogène est obtenue par passage du micro-organisme sur des cultures cellulaires successives ou par voie chimique. Pour la plupart, ce sont des vaccins dirigés contre des virus car la mise au point de vaccins anti-bactériens atténués s'est révélée assez difficile. Il existe en fait un seul vaccin anti-bactérien de ce type largement utilisé chez l'homme : le vaccin contre la tuberculose ou B.C.G.(bacille de Calmette-Guérin).

Une autre méthode " classique " de vaccination consiste à utiliser non plus des vaccins vivants atténués mais des vaccins à base de micro-organismes tués (inactivés) ou bien constitués de certains de leur composants purifiés. Ces micro-organismes tués doivent être capables eux aussi d'être reconnus par le système immunitaire. Plusieurs vaccins viraux de ce type sont actuellement commercialisés : contre la grippe, l'hépatite A, l'encéphalite japonaise, la poliomyélite (vaccin injectable) et la rage. La plupart des vaccins bactériens de première génération sont constitués de bactéries entières tuées : Salmonella typhi pour la typhoïde, le vibrion cholérique pour le choléra, Bordetella pertussis pour la coqueluche. Les vaccins contre la diphtérie et le tétanos sont quant à eux fondés sur l'obtention, par Gaston Ramon, à l'Institut Pasteur (1923), de protéines sécrétées par les bactéries, purifiées et traitées chimiquement pour leur faire perdre leur toxicité : les anatoxines. Ces molécules stimulent le système immunitaire et les anticorps produits contre elles peuvent neutraliser l'activité des vraies toxines bactériennes.

On considère généralement que les vaccins vivants atténués sont plus efficaces. Ils agissent à faible dose et n'exigent en principe pas de rappel, de sorte qu'ils sont souvent bon marché. Mais ils ont aussi leurs limites. Tout d'abord, il n'est pas toujours possible d'atténuer la virulence d'un micro-organisme tout en lui conservant des capacités immunogènes. De plus, il peut arriver qu'un microbe atténué redevienne pathogène. Face à cela, le vaccin inactivé a l'avantage d'être plus sûr, mais il nécessite souvent d'être inoculé à des doses plus élevées et avec des rappels pour induire une bonne immunité à long terme.

… aux nouvelles stratégies vaccinales

Toute une variété de technologies issues du génie génétique permet désormais de concevoir des vaccins totalement nouveaux : vaccins vivants recombinants, vaccins sous-unités ou conjugués, vaccins à ADN ou ARN nu… On cherche ainsi à améliorer les vaccins existants et surtout à mettre au point des vaccins contre des maladies pour lesquelles rien n'est encore disponible. Différentes voies d'administration des vaccins, orale, nasale ou rectale par exemple, sont également à l'étude.

Les vaccins vivants recombinants

Des vaccins vivants atténués par génie génétique

Il est désormais possible de créer de nouvelles souches de micro-organismes rendues totalement inoffensives par voie génétique. Il s'agit d'inactiver précisément, ou d'éliminer, -quant ils sont connus - les gènes responsables de leur pouvoir pathogène ou gènes de virulence. Les bactéries ou virus ainsi attenués ne sont finalement pas très différents des vaccins vivants classiquement attenués : on obtient des micro-organismes inoffensifs mais identiques en apparence, donc pour le système immunitaire, aux souches naturelles. Mais leur coût de production est moindre, ce qui est loin d'être négligeable quant on sait que les pays en développement sont les premiers touchés par les maladies infectieuses. Ils sont également plus intéressants du point de vue de la sécurité, le risque de réversion vers la virulence, possible avec les vaccins classiques, étant supprimé.

A l'Institut Pasteur, un vaccin de ce type, administrable par voie orale, a été mis au point contre la shigellose ou dysenterie bacillaire et fait actuellement l'objet d'essais chez l'homme. Un vaccin attenué par voie génétique a également été construit contre la Fièvre de la Vallée du Rift De nombreux laboratoires se focalisent par ailleurs sur la recherche des gènes de virulence de plusieurs pathogènes en vue de mettre au point des vaccins atténués par voie génétique. Notons au passage que le séquençage des génomes de plusieurs micro-organismes en cours ou déjà réalisés par la Génopole Institut Pasteur ou par d'autres institutions permet d'accélérer considérablement cette recherche.

Des microbes " présentoirs "

Les techniques de " recombinaison génétique " permettent également de faire présenter par des virus ou des bactéries des molécules immunogènes (antigènes ou épitopes) d'autres micro-organismes. Les gènes codants pour ces molécules étrangères sont introduits dans les micro-organismes " vecteurs ", qui les exprimeront ensuite à leur surface, ou les sécréteront dans le milieu extérieur. Ces vaccins vivants recombinants sont des vaccins mixtes qui permettent de vacciner à la fois contre le vecteur et contre le virus ou la bactérie dont ils présentent les antigènes au système immunitaire. On peut imaginer à terme faire porter par des vecteurs des antigènes provenant de plusieurs agents pathogènes différents et obtenir ainsi des vaccins multivalents.

Plusieurs candidats-vaccins de ce type ont été construits à l'Institut Pasteur. On peut notamment citer un vaccin recombinant VIH-rougeole, constitué d'un virus de la rougeole atténué et portant des antigènes du virus du sida. Le B.C.G. est également à l'étude dans le même objectif ainsi que différents virus (voir chapitres Tuberculose et Sida). Des antigènes tumoraux véhiculés par des vecteurs viraux sont également expérimentés dans la recherche de vaccins anti-cancers. Plusieurs équipes pasteuriennes cherchent sur des modèles animaux à mettre au point ou à améliorer des vecteurs vaccinaux, qu'on espère pouvoir utiliser à l'avenir pour élaborer différents types de vaccins chez l'homme. Celle de Sylvie Van der Werf (Unité de Génétique Moléculaire des Virus Respiratoires) utilise par exemple le virus de la grippe pour véhiculer différents antigènes, tandis celle de Geneviève Milon (Unité d'Immunophysiologie et Parasitisme Intracellulaire) a montré la possibilité d'utiliser la bactérie Listeria monocytogenes comme vecteur d'un antigène commun à toutes les espèces du parasite responsable de la leishmaniose.

Les vaccins protéiques

D'immenses progrès ont été réalisés ces dernières années dans l'identification des antigènes des virus, des bactéries et des parasites, et surtout dans l'isolement et le clonage des gènes permettant la fabrication de ces antigènes. Ceci permet de produire ces molécules immunogènes par génie génétique : le gène codant pour un antigène donné peut être introduit dans une bactérie, une levure ou une cellule animale, qui vont servir d' " usines biologiques " pour la synthèse de l'antigène. Ces antigènes " recombinants " sont ensuite purifiés et peuvent servir de base à des vaccins moléculaires aussi appelés vaccins sous-unités. Il ne s'agit donc plus ici d'utiliser des germes entiers pour la vaccination, mais uniquement les molécules antigéniques des micro-organismes. Ces antigènes sont généralement administrés avec une substance qui stimule leur pouvoir immunogène, appelée adjuvant.

Un vaccin sous-unité mis au point à l'Institut Pasteur au milieu des années 80 est aujourd'hui commercialisé par les industriels : c'est un vaccin contre l'hépatite B, constitué de l'antigène HBs du virus. Plusieurs candidats vaccins de ce type sont expérimentés par les chercheurs pasteuriens, dans le domaine du paludisme par exemple (voir p. 17).

Les vaccins conjugués

Lorsque les fragments antigéniques sont de courte taille ou sont formés par des sucres, il est nécessaire de les coupler chimiquement à une protéine porteuse (anatoxine tétanique ou diphtérique par exemple) ou à une autre structure, pour les rendre immunogènes. On parle alors de vaccins conjugués. Certains de ces vaccins existent déjà, contre la méningite et les infections à pneumocoques notamment. De tels vaccins, chimiquement définis, présentent des avantages en terme de sécurité.

A l'Institut Pasteur, des vaccins conjugués utilisant des antigènes " sucres " sont à l'étude contre le choléra et contre la shigellose . Un antigène tumoral couplé à une structure chimiquement définie (MAG) est également à l'essai contre certains cancers.

Systèmes de délivrance d'antigènes

D'autres moyens sont encore explorés pour présenter des antigènes au système immunitaire. On peut par exemple utiliser des " enveloppes vides " de virus ou des toxines rendues inoffensives, pour délivrer des antigènes étrangers aux cellules immunitaires. Contrairement aux vecteurs microbiens présentés plus haut, ces systèmes de délivrance d'antigènes ne se mulltiplient pas dans l'organisme : ce sont des vecteurs dits " non-réplicatifs ", qui présentent d'importants avantages en terme de sécurité, tout en restant très immunogènes.

A l'Institut Pasteur, l'équipe de Claude Leclerc (Unité de Biologie des Régulations Immunitaires), étudie différents systèmes de délivrance d'antigènes, notamment la toxine (adenylcyclase) de la bactérie de la coqueluche, Bordetella pertussis : des expériences de protection contre un virus de la souris, le virus de la chorioméningite lymphocytaire, ont prouvé l'efficacité de ce système, très puissant pour stimuler les réponses cellulaires cytotoxiques, réponses primordiales pour l'immunisation contre les virus ou contre les cancers. La même équipe développe également une stratégie vaccinale utilisant des particules d'enveloppe de virus animaux, les parvovirus, pour délivrer des antigènes. Le système s'est également montré très efficace dans le modèle souris. Des expériences réussies d'immunisation par voie intranasale laissent de plus espérer un avenir de ces particules pour ce mode très recherché d'administration des vaccins. Ces recherches impliquent des collaborations avec diverses équipes, dont le groupe de Daniel Lavant à l'Institut Pasteur et sont soutenus par deux programmes européens.
Le groupe de Pierre Charneau a quant à lui construit un vecteur dérivé du VIH, le vecteur " triplex ", notamment utilisé pour la mise au point de vaccins contre le sida et contre le mélanome.

 

La vaccination " génétique "

Vaccins à ADN ou ARN nu

La vaccination génétique ou vaccination par ADN nu est un concept totalement novateur en vaccinologie, né au début des années 90. Il ne s'agit plus là d'administrer des antigènes seuls ou portés par une bactérie, un virus ou une protéine, mais d'introduire directement dans certaines cellules de l'organisme (les cellules musculaires en l'occurrence) le gène codant pour l'antigène vaccinal. L'administration se fait par injection intra-musculaire ou par " bombardement " de particules sur la peau. L'ADN pénètre dans la cellule musculaire qui va ensuite synthétiser elle-même l'antigène. Le vaccin est donc produit, localement, par l'organisme de l'individu à immuniser. Cette méthode de vaccination, simple et peu coûteuse, présente d'importants avantages en terme d'efficacité : l'antigène ainsi produit se présente généralement sous sa forme native, en tout point similaire à celui synthétisé lors d'une infection. Surtout, il est produit de façon prolongée par les cellules de l'organisme, et cette présentation durable de l'antigène au système immunitaire devrait permettre d'éviter le recours aux rappels pour certains vaccins. Par ailleurs, cette stratégie ne présente aucun risque d'infection post-vaccinale, un point particulièrement important pour les individus immunodéprimés. Le risque d'intégration de l'ADN introduit dans les cellules de l'organisme, bien que peu probable pour les cellules musculaires, doit cependant être évalué avant une utilisation à grande échelle de ce type de vaccination.

A l'Institut Pasteur, un vaccin à ADN destiné aux porteurs chroniques du virus de l'hépatite B fait l'objet d'essais cliniques chez l'homme. Des travaux sont par ailleurs menés dans l'Unité de Génétique moléculaire des Virus Respiratoires, dirigée par Sylvie Van der Werf, sur l'ARN nu, une alternative à la vaccination par l'ADN, qui a l'avantage de ne pas présenter de risque d'intégration de matériel génétique étranger dans les cellules de l'organisme à immuniser. Des virus à ARN sont utilisés pour construire des systèmes qui permettent la réplication de l'antigène vaccinal dans les cellules musculaires (réplicons). Des essais de vaccination contre un antigène grippal ont été notamment menés chez la souris avec des réplicons dérivés du virus de la forêt de Semliki, et du poliovirus.

 

En amont du développement de nouvelles générations de vaccins, de nombreux laboratoires à l'Institut Pasteur travaillent à une meilleure compréhension de notre système immunitaire, à l'amélioration des biotechnologies, à l'étude des génomes de micro-organismes, à la recherche d'antigènes microbiens ou tumoraux. L'avancée de ces connaissances fondamentales est capitale pour le développement des vaccins de demain, qui renforceront la lutte contre les grands fléaux qui menacent l'être humain.

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