A l'Institut Pasteur, le groupe de Pierre CHARNEAU,
au sein de l'Unité d'Oncologie Virale* dirigée par Luc MONTAGNIER,
vient de démontrer l'efficacité d'un nouveau système
de transfert de gènes, dérivé du VIH mais dépourvu
de la totalité des gènes du virus. La mise au point de ce
nouveau système est fondée sur la découverte du mécanisme
de pénétration de l'ADN viral dans le noyau des cellules cibles.
Cette importante avancée scientifique, publiée dans la revue
américaine Cell, ouvre la voie à de nombreuses applications,
notamment dans le domaine de la thérapie génique du SIDA mais
aussi des cancers et des maladies génétiques humaines.
Actuellement, le principal obstacle au développement
de la thérapie génique est précisément l'absence
de systèmes de transfert de gènes thérapeutiques suffisamment
fiables et efficaces. Deux grands types de vecteurs viraux ont déjà
été utilisés dans les essais thérapeutiques
chez l'homme:
- les vecteurs rétroviraux "classiques"
(dérivés de rétrovirus oncogènes chez la
souris): ils ont l'avantage d'intégrer le gène thérapeutique
au sein de l'ADN humain sans exprimer de gènes viraux, et ainsi de
ne pas être rejetés par le système immunitaire du patient.
Mais leur inconvénient majeur est qu'ils ne transfèrent ces
gènes que dans des cellules en cours de multiplication. Ceci compromet
donc fortement leur utilisation, car les cellules cibles de la thérapie
génique (cellules sanguines souches, neurones, cellules musculaires,
cellules du foie, etc.) sont le plus souvent des cellules qui ne se
divisent pas ou très peu.
- les vecteurs
adénoviraux (dérivés d'un virus du rhume, l'adénovirus)
: ils ont l'avantage de pouvoir transférer des gènes dans
des cellules qui ne se divisent pas, mais ont l'inconvénient d'exprimer
des gènes viraux, si bien que le système immunitaire du patient
élimine rapidement les cellules traitées. Celles-ci disparaissent
de l'organisme du malade en quelques semaines : le traitement n'est donc
efficace qu'à court terme.
Le virus du sida (VIH: virus de l'immunodéficience humaine)
est un virus qui combine, quand il est utilisé comme vecteur pour
le transfert de gènes, tous les avantages sus-cités, sans
les inconvénients : il est capable de transférer des gènes
dans des cellules qui ne se divisent pas, sans exprimer de gènes
viraux, et donc sans entraîner le rejet par l'organisme des cellules
manipulées.
Une étape clé du transfert de gènes dans des cellules
qui ne se divisent pas est le passage de l'ADN thérapeutique dans
le noyau de ces cellules. Les virus de la famille du VIH (lentivirus,
comme le virus EAIV chez le cheval, VISNA chez le mouton, CAEV chez la chèvre,
SIV chez le singe, FIV chez le chat etc.) sont justement les seuls
rétrovirus capables de faire passer leur ADN à travers la
membrane du noyau de la cellule qu'ils infectent : c'est cette particularité
unique qui fait précisément du VIH et des virus apparentés
des vecteurs très prometteurs pour la thérapie génique.
Les travaux de recherche fondamentale menés depuis plusieurs années
par l'équipe de Pierre CHARNEAU sur le passage de l'ADN viral dans
le noyau des cellules ont conduit à la découverte d'un mécanisme
biologique original : une molécule d'ADN est un filament habituellement
structuré en double hélice. L'ADN du virus du SIDA porte en
son centre une petite région à trois brins, le triplex ou
ADN flap. Cette structure originale d'ADN est nécessaire au passage
du génome viral dans le noyau des cellules. C'est précisément
la connaissance de ce mécanisme qui permet aujourd'hui aux chercheurs
pasteuriens d'améliorer notablement l'efficacité des vecteurs
dérivés du VIH et d'espérer détenir un vecteur
applicable à la thérapie génique chez l'homme.
Ainsi, la mise au point du vecteur triplex ou ADN flap dérivé
du VIH pourrait aboutir à un spectaculaire retournement de situation
: ce dérivé d'un redoutable virus pourrait être appliqué
en médecine humaine pour la thérapie génique de nombreuses
maladies comme le sida, les cancers et les maladies génétiques.
*Unité associée Institut Pasteur/CNRS URA 1930 "Interactions hôte-virus dans les grands processus pathologiques "
Source :
"HIV-1 genome nuclear import is mediated
by a central DNA flap ", Cell, 14/04/2000
V. Zennou1, C. Petit1, D. Guétard1, U. Nehrbass2, L. Montagnier1,
P. Charneau1
1 Unité d'Oncologie Virale
2 Unité de Biologie Cellulaire du Noyau
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- Pierre
CHARNEAU, Unité d'Oncologie Virale
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