L'équipe de Philippe Sansonetti, Unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire de l'Institut Pasteur (Unité Inserm U389), a mis au point un candidat vaccin vivant atténué, administré par voie orale, contre la shigellose, une maladie diarrhéique qui tue chaque année entre 600 000 et 1 million de personnes dans le monde, essentiellement de jeunes enfants dans les pays en voie de développement. Des essais cliniques réalisés par l'armée américaine viennent de démontrer l'efficacité de ce vaccin chez des volontaires. Ces travaux publiés dans Infection and Immunity* démontrent qu'il est possible de protéger contre cette maladie.
La shigellose, ou dysenterie bacillaire, sévit surtout dans les régions tropicales, où elle est endémique toute l'année, avec des poussées épidémiques à certaines saisons et lors de désastres humanitaires. La shigellose n'est pas la plus fréquente des maladies diarrhéiques mais c'est celle dont la fréquence de mortalité est la plus élevée : chaque année, elle tue entre 600 000 et 1 million de personnes dans le monde, surtout des enfants. Les bactéries responsables de la maladie, les shigelles, sont surtout transmises par voie féco-orale. Elles sont extrêmement infectieuses puisque 10 à 100 bacilles suffisent à induire la maladie.
A la différence des autres maladies diarrhéiques, la shigellose ne peut être traitée par la seule réhydratation. En effet, la bactérie s'attaque à la muqueuse du colon et provoque une réaction inflammatoire qui conduit à la destruction de la zone d'invasion et à des complications à distance. Les antibiotiques permettent généralement une guérison rapide et sans séquelles, mais le traitement est souvent compliqué par l'émergence de souches résistantes. La mise au point d'un vaccin est donc urgente. L'OMS a placé cette maladie en priorité en matière de développements vaccinaux contre les maladies diarrhéiques.
Les chercheurs de l'Unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire de l'Institut Pasteur ont identifié les gènes essentiels à la virulence de la bactérie, en particulier ceux qui lui permettent de pénétrer dans les cellules épithéliales intestinales, de migrer de cellule à cellule, conduisant à l'invasion massive de l'épithélium intestinal, de survivre dans les tissus infectés et de tuer les cellules prédatrices comme les macrophages. Ce travail leur a permis d'envisager la mise au point d'un vaccin par atténuation rationnelle de la virulence.
L'approche suivie a donc consisté à inactiver les gènes de virulence pour construire des mutants moins pathogènes, dits atténués. La difficulté a été de trouver un équilibre entre l'atténuation, qui doit permettre d'éviter la survenue de symptômes intestinaux chez les sujets vaccinés et le maintien d'un certain degré d'invasivité afin de provoquer une reconnaissance par le système immunitaire et une réponse protectrice .
Les chercheurs ont construit une souche vaccinale de Shigella flexneri sérotype 2a, (responsable de la forme endémique de la maladie), possédant deux mutations : l'une , sur le plasmide de virulence, pour bloquer la dissémination de cellule à cellule et empêcher la colonisation de l'épithélium; l'autre, sur le chromosome bactérien pour limiter la capacité de survie intratissulaire de la bactérie. Cette souche vaccinale a été initialement testée avec succès chez le singe¤.
En 1996, les essais cliniques ont débuté à Fort Detrick (Maryland) chez des volontaires adultes américains sous la direction des docteurs T. Coster (United States Army Medical Research Institute for Infectious Diseases) et T.L. Hale (Walter Reed Army Institute of Research). Dans un premier temps, des essais de tolérance (phase 1) ont permis de définir une dose vaccinale bien tolérée et immunogène. Puis un essai d'efficacité a été conduit chez 7 sujets vaccinés qui ont reçu, sans développer de symptôme, une souche virulente, alors que 7 sujets contrôles, non vaccinés, développaient une dysenterie nécessitant un traitement antibiotique immédiat.
Ce résultat prometteur permet de passer à l'étape suivante : la réalisation d'essais cliniques en zone d'endémie. Ces essais ont d'ores et déjà débuté au Bangladesh.
D'autres espèces, Shigella dysenteriae type 1 et Shigella sonnei, provoquent respectivement des épidémies brutales dans les régions tropicales et des cas de shigellose dans les pays développés. Des essais vaccinaux contre ces deux espèces de shigelles avec des souches atténuées devraient démarrer l'année prochaine. L'objectif est de mettre au point un vaccin trivalent afin de lutter efficacement contre toutes les shigelloses.
Ce type de vaccin vivant de virulence atténuée est relativement facile et peu coûteux à préparer. Sa fabrication devrait pouvoir être standardisée en vue d' une production locale dans les régions d'endémie. De plus, si l'efficacité d'une dose unique était confirmée par les essais à venir en zone d'endémie, ceci constituerait un avantage considérable pour l'introduction de cette vaccination dans le calendrier vaccinal déjà chargé des enfants dans les régions exposées.
En supprimant la nécessité du recours aux antibiotiques, contre lesquels les bactéries développent rapidement des résistances et qui sont trop chers pour les pays pauvres, ce vaccin pourrait représenter un outil efficace de santé publique pour le contrôle de la shigellose dans les zones à risque.
Pour en savoir plus, voir notre fiche documentaire sur la shigellose.
* "Vaccination against shigellosis with attenuated Shigella flexneri
2A strain SC602"
Infection and Immunity, 67 : 3437-3443 - 1999
T.S. Coster1, C.W. Hoge2, L.L. Van De Verg2, A.B. Hartman2, E.V. Oaks2, M.M. Venkatesan2, D. Cohen3, G. Robin3, A. Fontaine-Thompson4, P.J. Sansonetti4, T. Hale2.
1- Medical Division, United States Army Medical Research Institute for
Infectious Diseases
2- Division of Communicable Diseases and Immunology, Walter Reed Army Institute
of Research
3- Israel Defence Force Medical Corps
4- Unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire, unité
mixte Institut Pasteur / INSERM
¤/ "Omp B (osmo-regulation) and ics A (cell to celle spread)
mutants of Shigella flexneri. Evaluation as vaccine candidates. Probe to
study the pathogenesis of shigellosis."
Vaccine, 9 : 416-422 - 1991
P.J. Sansonetti, J. Arondel, A. Fontaine, H. d'Hauteville, M.L. Bernardini.
Philippe Sansonetti, tél : 01 45 68 83 42