Le Pr Jean-Pierre CHANGEUX et ses collaborateurs de l'Unité de Neurobiologie Moléculaire de l'Institut Pasteur* viennent de démontrer, pour la première fois, le rôle d'un type de récepteur nicotinique particulier présent dans le cerveau dans les effets analgésiques de la nicotine. Ces travaux sont d'une grande importance car ils ouvrent la voie au développement de nouveaux médicaments contre la douleur dépourvus des effets secondaires des opiacés. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature du 29 avril 1999°.
La nicotine exerce une action analgésique en se liant à une ou plusieurs sous-unités des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine présents dans le cerveau. Le rôle de sous-unités précises dans cet effet analgésique n'avait encore pu être établi. Des travaux antérieurs de divers groupes avaient suggéré le rôle possible des sous-unités alpha-4 et béta-2, qui sont très répandues dans le cerveau.
Pour démontrer cette hypothèse, les chercheurs de l'Institut Pasteur ont inactivé les gènes des sous-unités alpha-4 et béta-2 de ce récepteur dans des cellules embryonnaires de souris. Ils ont ainsi obtenu deux lignées de souris mutantes, dépourvues soit de la sous-unité alpha-4, soit de la sous-unité béta-2. Des tests réalisés chez la souris ont montré que l'action analgésique de la nicotine et de l'épibatidine, un autre composé anti-douleur proche de la nicotine, avait disparu chez les souris mutantes tandis qu'elles restaient sensibles à la morphine. L'action anti-douleur des opiacés ne dépend donc pas des récepteurs nicotiniques alpha-4 et béta-2. Ces expériences démontrent que les sous-unités alpha-4 et béta-2 jouent un rôle critique dans l'action analgésique de la nicotine.
De plus, dans certaines régions du cerveau - thalamus, raphe magnus - qui jouent un rôle important dans le processus analgésique de la nicotine, des tests ont révélé une perte d'affinité à la nicotine et à l'épibatidine chez les souris mutantes. Des enregistrements de cellules nerveuses ont prouvé que la nicotine n'avait plus d'effet chez ces animaux. Ceci suggère que les sous-unité alpha-4 et béta-2 sont nécessaires à la formation de récepteurs fonctionnels dans les régions impliquées dans l'action anti-douleur de la nicotine.
D'autres expériences indiquent que d'autres sous-unités du récepteur nicotinique de l'acétylcholine sont également impliquées dans l'action anti-douleur exercée par la nicotine. Avec un test qui mesure les effets de type réfléxes périphériques, les chercheurs ont montré que chez les souris mutantes dépourvues de la sous-unité alpha-4, la nicotine exerce encore une action analgésique, bien que réduite, suggérant qu'un récepteur contenant une sous-unité autre que alpha-4 est impliqué dans l'action analgésique périphérique de la nicotine.
L'ensemble de ces résultats démontre que les sous-unités alpha-4 et béta-2 jouent un rôle crucial dans l'action de la nicotine contre la douleur, bien qu'elles ne soient pas seules. L'équipe de Jean-Pierre CHANGEUX a entrepris de caractériser et d'étudier les autres récepteurs en cause. En effet, des composés pharmacologiques ayant ces récepteurs nicotiniques pour cibles et non pas les récepteurs opioïdes pourraient constituer de nouveaux traitements contre la douleur dépourvus des effets secondaires des opiacés.
° "Reduced antinociception in mice lacking neuronal nicotinic
receptor subunits": Nature, 29 avril 1999
Lisa M. Marubio*, Maria del Mar Arroyo-Jimenez*, Mathilde
Cordero-Erausquin*, Clément Léna*, Nicolas Le Novère*,
Alban de Kerchove d'Exaerde*, Monique Huchet*, M. Imad Damaj¤ et
Jean-Pierre Changeux*
* Unité de Neurobiologie Moléculaire, Institut Pasteur
- CNRS UA D1284, Paris, France
¤ Dept of Pharmacology, Medical College of Virginia Commonwealth
University, Richmond, Etats-Unis
- Jean-Pierre CHANGEUX, tél : 01 45 68 88 05
- Lisa MARUBIO, tél : 01 45 68 88 06
- Bureau de Presse, tél : 01 45 68 81 46