Communiqué de presse

Tuberculose : sur la piste d'un nouveau vaccin

La tuberculose continue à faire des ravages dans le monde. Pour lutter contre ce fléau, les scientifiques cherchent notamment à mettre au point un nouveau vaccin plus efficace que le BCG mais tout aussi sûr. La découverte des mécanismes génétiques à l'origine de la non virulence du BCG, par les chercheurs de l'Unité de Génétique Moléculaire Bactérienne de l'Institut Pasteur dirigée par Stewart Cole ouvre la voie à la mise au point d'un nouveau vaccin contre la tuberculose. Ces travaux viennent d'être publiés dans les revues Molecular Microbiology et Infection & Immunity.

La tuberculose, due à la bactérie Mycobacterium tuberculosis (bacille de Koch), tue 3 millions de personnes chaque année dans le monde. L'épidémie de sida et l'émergence de bacilles multirésistants aux antibiotiques contribuent à aggraver l'impact de cette maladie. Elle est considérée par l'Organisation Mondiale de la Santé comme une urgence sanitaire au niveau planétaire. L'O.M.S. estime qu'entre 2000 et 2020, près d'un milliard de personnes seront nouvellement infectées, que 200 millions d'entre elles développeront la maladie, dont 35 millions mourront de tuberculose si aucune amélioration n'est apportée dans le contrôle de cette infection.

Or, le vaccin actuellement disponible, le B.C.G. (bacille de Calmette et Guérin - une souche vivante atténuée de Mycobacterium bovis) n'est pas suffisamment efficace pour lutter contre ce fléau. Bien qu'il soit très utile pour prévenir les formes graves de la maladie chez les jeunes enfants, il protège mal les adultes contre la forme pulmonaire de la maladie. Par contre, la sécurité de ce vaccin est totale : environ 3 milliards d'individus ont été vaccinés avec le BCG sans effets secondaires majeurs. La stabilité de ce vaccin et son absence de réversion vers la virulence en font un vaccin exemplaire.

Si la mise au point d'un vaccin efficace contre toutes les formes de tuberculose est urgente, il faut pouvoir construire des souches de BCG améliorées ou de Mycobacterium tuberculosis atténuées, sans risque de retour à la virulence. C'est pourquoi les chercheurs tentent de comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine de l'atténuation du BCG et de l'agent de la tuberculose chez le campagnol, Mycobacterium microti. Ce dernier a été utilisé comme vaccin dans les années soixante en Tchécoslovaquie et a fait l'objet de larges essais cliniques au Royaume Uni. Environ un million d'enfants ont été vaccinés avec cette souche qui confère une protection et une sécurité équivalentes à celles du BCG.

Grâce à la séquence génomique de M. tuberculosis, il est désormais possible de faire de la génomique comparative des mycobactéries. Cette nouvelle discipline commence à fournir un aperçu de l'évolution des bactéries du complexe M. tuberculosis et à expliquer les différences biologiques observées entre ses six membres. Elle a notamment permis d'identifier plus de 140 gènes supposés responsables des différences de phénotypes, d'hôtes et de virulence.

La plupart de ces gènes se trouvent dans des régions chromosomiques appelées régions de différences (RD). Certaines de ces régions ont été perdues au cours de l'évolution dans plusieurs espèces virulentes et inoffensives. Mais, les comparaisons génomiques ont montré que seule la région de différence, RD1, a été délétée à la fois dans les souches non virulentes M. bovis BCG et M. microti.

Pour comprendre les mécanismes moléculaires de l'atténuation du BCG, l'équipe de Stewart Cole, Unité de Génétique Moléculaire Bactérienne de l'Institut Pasteur, a examiné les effets de la réintroduction de ces régions de différences dans les souches M. bovis BCG et M.microti.

Les chercheurs ont montré que la réintroduction de la région RD1 provoque une nette réapparition de la virulence chez M. bovis BCG et M. microti. Mais, les niveaux de virulence retrouvés par les deux souches n'atteignent pas ceux de M. tuberculosis. Par contre, la restauration de cinq autres régions de différence, supposées jusque-là impliquées dans la virulence, n'affecte en rien le pouvoir pathogène.

Ces résultats permettent aux scientifiques de conclure que la perte de la région RD1 est un événement génétique majeur qui a contribué à l'atténuation du BCG et de M. microti. D'autres mutations dans d'autres régions chromosomiques, différentes de celles supposées, associées à la perte de RD1 sont nécessaires à la non virulence du BCG. La séquence génomique de la souche M. bovis BCG, en cours à l'Institut Pasteur, devrait permettre de les identifier.

Ces travaux sont essentiels et très encourageants car ils expliquent, d'une part, pourquoi le BCG est un vaccin si sûr et d'autre part, ils ouvrent la voie vers un nouveau vaccin plus efficace contre la tuberculose.

Source :

" Loss of RD1 contributed to the attenuation of the live tuberculosis vaccines Mycobacterium bovis BCG and Mycobacterium microti ", Molecular Microbiology, 2002, 46, 709-717
Alexander S. Pym (1,2), Priscille Brodin (1), Roland Brosch (1), Michel Huerre (3) and Stewart T. Cole (1)

" Bacterial Artificial Chromosome-Based Comparative Genomic Analysis Identifies Mycobacterium microti as a Natural ESAT-6 Deletion Mutant ", Infection & Immununity, 2002, 70, 5568-78.
Priscille Brodin (1), Karin Eiglmeier (1), Magali Marmiesse (1), Alain Billault (4), Thierry Garnier (1), Stefan Niemann (5), Stewart T. Cole (1) and Roland Brosch (1)

1 - Unité de Génétique Moléculaire Bactérienne, Institut Pasteur, Paris
2 - Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool
3 - Unité de Recherche et d'Expertise Histotechnologique et Pathologie, Institut Pasteur, Paris
4 - Molecular Engines Laboratories, 75011 Paris
5 - Forschungszentrum Borstel, 23845 Borstel

Contacts :

- Stewart Cole, Chef de l'Unité de Génétique Moléculaire Bactérienne
Tél : 01 40 61 39 92 / 45 68 84 46 - Mél : stcole@pasteur.fr

- Service de Presse, Institut Pasteur, Paris
Tél : 01 45 68 81 46 ; e-mail : presse@pasteur.fr
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