Pour la deuxième fois, un gène humain de sensibilité à des papillomavirus potentiellement cancérigènes vient d'être localisé par des chercheurs de l'Institut Pasteur, ce qui confirme à nouveau l'inégalité des individus face aux infections virales. Une analyse génétique de familles consanguines (mariages entre cousins) atteintes d'épidermodysplasie verruciforme, une maladie génétique affectant la peau et évoluant généralement en cancer, a été menée dans l'Unité des Papillomavirus*, dirigée par le Pr Gérard Orth 1. Ce travail a permis de confirmer l'implication de la région génétique EV1 - découverte par les mêmes chercheurs l'an dernier 2 -, et a permis de localiser un deuxième gène (locus EV2) intervenant dans la sensibilité aux papillomavirus. Rappelons que l'épidermodysplasie verruciforme est un modèle de premier choix pour l'étude des papillomavirus cancérigènes, comme ceux impliqués dans les cancers du col de l'utérus, deuxième cause de mortalité par cancer chez la femme, dans le monde.
Les papillomavirus sont une famille d'une centaine de virus dont certains sont responsables de maladies bénignes (verrues) et d'autres sont impliqués dans l'apparition de cancers : cancers de l'utérus et certains cancers de la peau, notamment. Au vu des études menées jusqu'à présent chez l'animal comme chez l'homme, il est clair que la sensibilité aux papillomavirus est différente d'un individu à l'autre.
L'épidermodysplasie verruciforme (EV), une maladie dermatologique génétique rare, associée à un risque très élevé de cancer de la peau, en est un exemple particulièrement frappant. Les malades atteints d'EV sont en effet anormalement sensibles à certains types de papillomavirus (PVH), et particulièrement au pouvoir oncogène (cancérigène) de certains, comme le PVH5, mais aussi les PVH 8, 14, 17, 20 ou 47. Ces virus sont différents des PVH associés aux cancers génitaux. Ils sont largement répandus dans la population générale mais provoquent des infections inapparentes chez la plupart des individus. Ces mêmes virus déclenchent, chez les malades atteints d'EV, le développement de verrues cutanées planes persistantes et disséminées sur tout le corps. Certaines lésions peuvent évoluer en cancers, surtout dans les zones exposées au soleil. L'EV est donc un modèle de choix pour l'étude des facteurs génétiques de la sensibilité aux papillomavirus, et fait l'objet dans l'Unité des papillomavirus à l'Institut Pasteur de nombreux travaux depuis plusieurs années.
Ces travaux sont basés sur l'analyse génétique de familles consanguines (mariages entre cousins), chez lesquelles on observe classiquement une "concentration" des anomalies génétiques :
une grande famille colombienne, dont cinq des enfants issus de trois mariages consanguins sont atteints d'EV, a été étudiée, en collaboration avec le Dr Luis-Alfredo Rueda de l'Unité de Dermatologie de Santafé de Bogota (Colombie). La maladie, dans cette famille, est liée au PVH 8. Les analyses génétiques ont porté sur 17 des enfants et 4 des 6 parents. L'étude a permis de confirmer le lien découvert l'an dernier (voir communiqué de presse du 1er mars 1999) par les mêmes chercheurs entre l'épidermodysplasie verruciforme et la région génétique EV1 située sur le chromosome 17.
Les analyses ont porté parallèlement sur une famille française, en collaboration avec le Pr Alain Taieb de l'Unité de Dermatologie de l'Hôpital Pellegrin-Enfants à Bordeaux. Deux des quatre enfants, issus d'un mariage entre cousins, sont touchés par l'EV et la maladie est associé au PVH 20. Les recherches ont porté sur les quatre enfants, leurs parents et les grands-parents paternels. A la surprise des chercheurs, le locus EV1 n'était pas impliqué. Restait donc à découvrir un autre facteur génétique pour expliquer la sensibilité anormale au PVH 20. Une recherche à l'aide de plus de 250 marqueurs génétiques couvrant l'ensemble du patrimoine génétique (génome) des individus de cette famille a été entreprise. La région génétique mise en cause a pu être localisée : nommée EV2, cette région est située sur le chromosome 2 et comprend une soixantaine de gènes.
Ces travaux ouvrent donc la voie à l'identification de deux gènes prédisposant à des infections virales pouvant évoluer en cancer, et à la recherche de la fonction de ces gènes. Dans un avenir proche, leur caractérisation devrait apporter des informations cruciales pour la compréhension des mécanismes mis en jeu dans les cancers induits par des papillomavirus, et particulièrement les carcinomes du col de l'utérus, et ouvre donc des perspectives dans les domaines de la prévention et des traitements. Un pas de plus dans un domaine scientifique en plein essor, mais qui en est encore à ses débuts : la génétique de la sensibilité aux maladies infectieuses. De telles investigations devraient permettre, au fil des découvertes, de mieux comprendre pourquoi certains individus sont plus affectés que d'autres par des infections dues à des virus ou à d'autres agents infectieux.
1 / "Evidence for a Nonallelic Heterogeneity of Epidermodysplasia Verruciformis with Two Susceptibility Loci Mapped to Chromosome Regions 2p21-p24 and 17q25" : Journal of Investigative Dermatology, Juin 2000.
Nicolas Ramoz (1), Alain Taieb (2), Luis-Alfredo Rueda (3), Luz-Stella Montoya (4), Bakar Bouadjar (5), Michel Favre (1) et Gérard Orth (1).
(1) Unité des papillomavirus, Institut Pasteur,
Paris, France
(2) Unité de Dermatologie Pédiatrique, Hôpital Pellegrin-enfants,
Bordeaux, France
(3) Unidad Dermatologica, Santafé de Bogota, Colombie
(4) Universidad Industrial de Santander, Colombie
(5) Service de Dermatologie-Vénérologie, CHU de Bab-el-Oued,
Alger, Algérie
2/ "Première localisation chez l'homme d'un gène de prédisposition aux papillomavirus : un lien avec le psoriasis ?". Communiqué de presse du 1er mars 1999.
- Gérard ORTH et Michel FAVRE, Unité des
Papillomavirus, tél : 01 45 68 87 43
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