L'équipe de l'Unité de Parasitologie Biomédicale de l'Institut Pasteur, dirigée par Pierre DRUILHE, vient de démontrer l'intérêt de souris "humanisées" pour la sélection de candidats-vaccins contre le paludisme. Ce modèle, publié dans le Journal of Experimental Medicine, a également permis de confirmer le potentiel vaccinal de l'antigène MSP3, étudié depuis plusieurs années par les chercheurs de l'Institut Pasteur, et qui devrait prochainement faire l'objet d'essais cliniques chez l'homme.
Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, deux milliards d'individus sont exposés au paludisme sur la planète, 300 à 500 millions de cas cliniques surviennent chaque année, faisant entre 2 et 4 millions de morts, essentiellement dans les pays tropicaux. La recherche de moyens de lutte contre ce fléau, et particulièrement de vaccins, a jusque-là été considérablement freinée par l'absence de modèles animaux adéquats.
L'Unité de Parasitologie Biomédicale a donc consacré une partie de ses travaux à l'établissement d'un modèle in vivo non primate permettant d'évaluer le pouvoir protecteur de candidats-vaccins, avec le soutien financier de la CEE (programme INCO-DEV- International Cooperation with Developing countries) et du Département de recherche sur les maladies tropicales (TDR) de l'OMS.
Les recherches ont consisté à reproduire chez la souris la phase érythrocytaire du cycle du principal parasite responsable du paludisme chez l'homme, Plasmodium falciparum : à ce stade, le parasite infecte les globules rouges et s'y multiplie. Les globules rouges finissent par éclater, libérant les jeunes parasites dans le sang et provoquant les manifestations cliniques de l'accès palustre. Ces jeunes parasites peuvent infecter de nouveaux globules rouges, et ainsi de suite. Cette étape cruciale de l'infection a pu être reproduite chez des souris mutantes immunodéprimées (BXN) chez lesquelles des globules rouges humains ont été greffés, et qui ont ensuite été infectées par le Plasmodium humain. Pour valider ce modèle, les chercheurs se sont basés sur des observations cliniques montrant que les anticorps de sujets naturellement immunisés permettent de protéger contre l'infection. Ils ont démontré qu'il fallait greffer de plus chez la souris certains globules blancs (monocytes) humains pour mimer la réaction immunitaire de l'homme lors de l'infection : une coopération des anticorps avec des cellules cytotoxiques est à l'évidence nécessaire à la baisse de la parasitémie (taux de parasites dans le sang). Au bout du compte, des souris "humanisées" ont été obtenues : elles ont des niveaux de parasitémie analogues à ceux enregistrés chez l'homme et réagissent de façon similaire à l'effet d'une injection d'anticorps protecteurs humains (baisse de la parasitémie). L'Unité de Parasitologie Biomédicale a ainsi établi, avec la collaboration de la Faculté de Médecine d'Amsterdam (Pays-Bas) et de SEDAC-Therapeutics, un modèle animal permettant d'évaluer rapidement in vivo l'intérêt protecteur de candidats-vaccins.
L'équipe a notamment testé, sur ce modèle, l'effet d'anticorps humains spécifiquement dirigés contre l'un des candidats-vaccins qu'elle étudie depuis plusieurs années, l'antigène MSP3. L'injection d'anticorps anti-MSP3 humains chez ces souris a provoqué une disparition rapide et totale des parasites dans le sang. L'Unité de Parasitologie Biomédicale avait déjà mis en évidence (article en préparation) que l'immunité naturelle était fortement associée aux taux d'anticorps anti-MSP3, grâce à un suivi immuno-épidémiologique sur plusieurs années de personnes vivant en zone d'endémie - à Dielmo, Sénégal. Cette vaste étude et d'autres travaux des chercheurs pasteuriens ont d'ores et déjà justifié le lancement d'essais cliniques d'immunisation par l'antigène MSP3 chez l'homme (phase I), soutenus par The European Malaria Vaccine Initiative (EMVI). Ces essais pourraient débuter dans quelques semaines.
Les recherches sur les souris "humanisées" permettent d'autres conclusions d'intérêt pour la recherche de vaccins contre le paludisme. En effet, il est montré chez ces souris " humanisées " que l'injection d'anticorps anti-MSP3 seuls, immuno-purifiés à partir de l'ensemble des anticorps extraits de sérums d'individus humains protégés, entraîne une disparition beaucoup plus rapide et complète des parasites dans le sang que si l'on injecte l'ensemble des anticorps. Autrement dit, l'effet inhibiteur des anticorps anti-MSP3 sur le développement des parasites est probablement bloqué par d'autres anticorps lorsque la globalité des anticorps protecteurs est administrée. Conséquence pour la recherche vaccinale : l'immunisation par quelques antigènes bien sélectionnés du parasite peut provoquer des réponses protectrices plus importantes que l'exposition à la totalité des protéines du parasite. En d'autres termes, on devrait donc pouvoir obtenir des protections plus élevées que la protection développée par des individus naturellement exposés. Ceci souligne l'importance d'une recherche rationnelle de molécules protectrices, que le modèle souris ici décrit devrait accélérer.
- "Human Malaria in Immunocompromised Mice : An In Vivo Model
to Study Defense Mechanisms angainst Plasmodium falciparum",
Journal of Experimental Medicine, 4 décembre 2000.
Edgar BADELL (1), Claude OEUVRAY (1), Alicia MORENO (1), Soe
SOE (1), Nico van ROOIJEN (2), Ahmed BOUZIDI (3), Pierre DRUILHE (1)
(1) Unité de Parasitologie Biomédicale, Institut
Pasteur, Paris, France
(2) Département de Biologie cellulaire et Immunologie, Faculté
de Médecine, Université de Vrije, Amsterdam, Pays-Bas
(3) SEDAC-Therapeutics SA, Lille, France
- Pierre Druilhe, Unité de Parasitologie Biomédicale, tél : 01 45 68 85 78, mél : druilhe@pasteur.fr
- Service de Presse de l'Institut Pasteur, tél : 01 45 68 81 46, mél : presse@pasteur.fr
